張 艷，景 紅，齊永利

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RM)是兒童和青少年最常見的軟組織肉瘤之一，較少發(fā)生于45歲以上的成人，好發(fā)于頭頸部、泌尿生殖道及四肢，原發(fā)于成人肺內(nèi)者臨床罕見，尤其梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤(spindle cell rhabdomyosarcoma, SCRM)。目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)未見報(bào)道，國(guó)外文獻(xiàn)僅見1例青少年患者。本文現(xiàn)報(bào)道1例成人肺原發(fā)性SCRM，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)該類腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，72歲，因咳嗽、胸悶2個(gè)月余入院。外院CT檢查：右肺上葉見一巨大軟組織腫塊影，密度不均，邊界欠清，大小12 cm×10 cm，增強(qiáng)掃描后明顯不均勻強(qiáng)化，CT診斷右肺上葉占位，考慮惡性可能性大。余肺野未見明顯異常。雙側(cè)胸腔未見積液，心包未見異常?；颊邿o(wú)發(fā)熱、咯血及胸悶、胸痛等癥狀，食欲及體重未見明顯改變。體檢：神志清，生命體征穩(wěn)定，全身淺表淋巴結(jié)未觸及。雙肺呼吸運(yùn)動(dòng)無(wú)增強(qiáng)或減弱。聽診右肺呼吸音低，未聞及干、濕啰音及心包摩擦音。神經(jīng)系統(tǒng)及四肢檢查未見異常。腹部及心臟彩超未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查無(wú)顯著異常。遂行纖維支氣管鏡活檢，病理診斷為(右上葉開口處支氣管)RM，傾向胚胎型?；颊吲R床檢查未發(fā)現(xiàn)身體其他部位占位性病變，全身骨掃描陰性，排除轉(zhuǎn)移可能。遂于2018年4月18日在全麻下行右肺上葉袖狀切除+支氣管成形+淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中見腫物位于右肺距上葉開口0.5 cm處肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，包繞動(dòng)脈，與右側(cè)胸膜腔無(wú)粘連，胸膜增厚，無(wú)皺縮，上葉支氣管開口處管壁增厚。

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，光鏡檢查。免疫組化染色采用EnVision兩步法?？贵w包括vimentin、desmin、Myogenin、CD56、CD99、CK(AE1/AE3)、CK7、Syn、CgA、CD45、TTF-1、MyoD1、S-100、NSE、BCL-2、Ki-67，均購(gòu)自福州邁新公司和DAKO公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀手術(shù)切除肺葉標(biāo)本，大小18 cm×13 cm×9 cm，支氣管長(zhǎng)0.5 cm，局部胸膜增厚，灰白色。緊鄰支氣管切緣肺內(nèi)見一灰白色實(shí)性腫物，大小12 cm×10 cm×8 cm，切面灰白色、質(zhì)中，可見壞死。余周圍肺組織內(nèi)未見腫瘤，肺門查見腫大淋巴結(jié)6枚，并送支氣管切緣和肺門2組、4組及7組淋巴結(jié)。

2.2 鏡檢腫瘤細(xì)胞豐富，呈不規(guī)則束狀、片狀排列，細(xì)胞小圓形、梭形，細(xì)胞核深染，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，胞質(zhì)不明顯(圖1)，部分細(xì)胞上皮樣，可見少量胞質(zhì)，細(xì)胞核拉長(zhǎng)，核仁明顯，核分裂象達(dá)25個(gè)/10 HPF，凋亡常見，并可見橫紋肌母細(xì)胞(圖2)。局部腫瘤呈巢狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)纖維組織增生(圖3)，部分區(qū)域可見大片壞死。腫瘤組織內(nèi)并可見脈管內(nèi)瘤栓(圖4)，肺門淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移(圖5)。

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞中vimentin、desmin、Myogenin(圖6)、CD56、CD99均陽(yáng)性(陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>50%)，CK(AE1/AE3)、CK7、Syn、CgA、CD45、TTF-1、MyoD1、NSE、BCL-2、S-100蛋白均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約60%。

2.4 病理診斷該例為肺SCRM，腫瘤侵及臟層胸膜，脈管內(nèi)見瘤栓，支氣管切緣未見腫瘤；肺門淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移(1/6)，余淋巴結(jié)未見腫瘤。術(shù)后患者未行放、化療，隨訪半年后，患者死亡。

圖1 瘤細(xì)胞呈小圓形、梭形，胞質(zhì)不明顯 圖2 部分瘤細(xì)胞可見少量胞質(zhì)，核分裂象易見，并可見橫紋肌母細(xì)胞 圖3 腫瘤局部呈巢狀，間質(zhì)纖維組織增生 圖4 脈管內(nèi)可見瘤栓 圖5 淋巴結(jié)內(nèi)可見腫瘤轉(zhuǎn)移 圖6 腫瘤細(xì)胞Myogenin彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法

3 討論

RM是起源于中胚葉原始干細(xì)胞的軟組織肉瘤，根據(jù)組織形態(tài)學(xué)特征可分為以下亞型：胚胎性RM、葡萄簇狀RM、SCRM、腺泡狀RM、間變性RM、多形性RM、硬化性RM[1]。其中SCRM屬于少見亞型，WHO(2013)軟組織腫瘤分類中將其與硬化性RM歸為一類，即梭形細(xì)胞/硬化性RM。兩者關(guān)系密切，但多數(shù)病例仍以一種形態(tài)為主，新分類認(rèn)為SCRM可伴局灶或全部硬化性間質(zhì)，當(dāng)硬化性間質(zhì)廣泛時(shí)即為硬化性RM[2]。

SCRM主要發(fā)生于兒童，好發(fā)于睪丸旁，其次是頭頸部，發(fā)病率約占所有RM的3%，最初認(rèn)為其是胚胎性RM的亞型之一，預(yù)后較好。成人SCRM則在1998年由Ribin等[3]首次報(bào)道，隨后發(fā)現(xiàn)成人患者發(fā)病年齡更廣(18～80歲)，以男性多發(fā)。Szuhai等[4]指出成人SCRM組織學(xué)形態(tài)多樣，預(yù)后差。成人SCRM好發(fā)于頭頸部，也有發(fā)生于前列腺、子宮及骨的相關(guān)報(bào)道[5-7]，而原發(fā)于肺組織者臨床較少，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)罕見報(bào)道，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道1例[8]，患者女童13歲，咳嗽伴發(fā)右側(cè)胸痛、發(fā)燒。與其他類型RM一樣，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要為常見的呼吸系統(tǒng)癥狀，其癥狀的輕重因腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小及腫瘤對(duì)周圍組織的壓迫、浸潤(rùn)及破壞程度有關(guān)。影像學(xué)檢查無(wú)特殊性，術(shù)前診斷困難。本例患者為老年男性，以咳嗽、胸悶為主，無(wú)咳血、胸痛等不適。既往身體狀況良好，有長(zhǎng)期吸煙史，無(wú)放、化療病史及家族史。鏡下見腫瘤細(xì)胞豐富，呈梭形、小圓形或上皮樣，胞質(zhì)不明顯或有少量胞質(zhì)，并可見橫紋肌母細(xì)胞。部分細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞核拉長(zhǎng)，核仁明顯，核分裂象約25個(gè)/10 HPF，局部可見大片壞死。這與文獻(xiàn)報(bào)道相似[5,8-10]。

免疫組化染色顯示SCRM中desmin、Myogenin、MyoD1、Myoglobin等肌源性標(biāo)記均可陽(yáng)性，但由于腫瘤分化程度不同，免疫表型表達(dá)也不一致。文獻(xiàn)[11]報(bào)道desmin和Myogenin是最可靠的兩個(gè)標(biāo)志物。馬陽(yáng)陽(yáng)等[12]也發(fā)現(xiàn)desmin和Myogenin在SCRM中表達(dá)較好。本例患者desmin和Myogenin均陽(yáng)性，MyoD1陰性，CD56和CD99也陽(yáng)性。文獻(xiàn)[13]報(bào)道CD56、CD99在SCRM中陽(yáng)性率高達(dá)95%和100%。作者認(rèn)為這些標(biāo)志物的表達(dá)模式可能對(duì)診斷有輔助作用。同時(shí)，在診斷SCRM時(shí)，實(shí)驗(yàn)也應(yīng)盡量多做幾個(gè)肌源性標(biāo)記，避免誤、漏診。

分子遺傳學(xué)研究顯示，幼兒SCRM與年長(zhǎng)的兒童或成人比較，兩者在基因?qū)W上存在差異，即使組織學(xué)形態(tài)相似。前者常出現(xiàn)VGLL2、SRF、TEAD1或NCOA2相關(guān)的基因融合，這與患兒預(yù)后較好相關(guān)[11]，年長(zhǎng)兒童和成人則可有MYOD1基因的突變，并且MYOD1突變的患者預(yù)后差，無(wú)論是兒童還是成人，最近Tsai等[14]報(bào)道一組梭形細(xì)胞/硬化性RM，發(fā)現(xiàn)MYOD1突變率30%～67%，年齡8～64歲，所有MYOD1突變病例中MYOD1均呈彌漫表達(dá)，Myogenin呈斑片狀表達(dá)。另外，Dashti等[7]研究還發(fā)現(xiàn)1例骨SCRM伴有FUS-TFCP2基因融合。隨著對(duì)SCRM研究的不斷深入，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多新的分子遺傳學(xué)改變，同時(shí)還可能為治療的改進(jìn)提供依據(jù)。

肺原發(fā)性SCRM需與以下腫瘤鑒別。(1)轉(zhuǎn)移性SCRM：因?yàn)榉纬３Ｊ荝M的轉(zhuǎn)移部位，所以在診斷原發(fā)性肺腫瘤前，患者應(yīng)做全面體檢及影像學(xué)檢查，以除外轉(zhuǎn)移。(2)肺小細(xì)胞癌：好發(fā)于中老年人，腫瘤呈巢狀、束狀、條索狀等結(jié)構(gòu)，細(xì)胞小，圓形、卵圓形，胞質(zhì)稀少，細(xì)胞核深染，核仁不明顯，免疫組化染色神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記Syn、CD56等陽(yáng)性，肌源性標(biāo)記陰性。(3)惡性淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，常彌漫分布，一般不形成束狀、巢狀或條索狀等器官樣結(jié)構(gòu)，淋巴瘤相關(guān)標(biāo)記CD45、CD20、CD3等均陽(yáng)性。(4)滑膜肉瘤：好發(fā)于15～40歲，四肢大關(guān)節(jié)旁多見，?？梢娚掀ず退笮渭?xì)胞兩種成分，其中梭形細(xì)胞較一致，胞質(zhì)較少，核卵圓形，核仁不明顯，局部常?？梢娧芡馄ち鰳咏Y(jié)構(gòu)，分化差的滑膜肉瘤細(xì)胞可呈小圓形，胞質(zhì)也可豐富，類似橫紋肌樣。免疫組化標(biāo)記常CD99、BCL-2陽(yáng)性，但不表達(dá)肌源性標(biāo)記，同時(shí)FISH檢測(cè)可見特征性的SYT基因異位。(5)促纖維增生性小圓形細(xì)胞腫瘤：好發(fā)于青少年和年輕成人，平均年齡21歲，多發(fā)于腹腔，瘤細(xì)胞小圓形，呈巢、片狀，其間纖維組織增生明顯。免疫表型：desmin通常陽(yáng)性，其他肌源性標(biāo)記Myogenin、MyoD1、Myoglobin均陰性，同時(shí)還常表達(dá)CK、EMA、vimentin、NSE。(6)肺低分化癌或癌肉瘤：免疫組化有助于鑒別。另外，SCRM還應(yīng)與RM其他亞型鑒別。

成人SCRM侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差，但研究發(fā)現(xiàn)仍好于多形性RM[15]。與成人其他類型的肉瘤相似，患者年齡、腫瘤大小、疾病范圍及切緣是否陽(yáng)性是影響預(yù)后的重要因素。治療上類似于其他RM，包括外科手術(shù)、化療及輔助放療。目前認(rèn)為根治性肺葉切除是治療RM的首選，而對(duì)于手術(shù)無(wú)法完整切除和已有多處轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)采用綜合治療以延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。本例患者行根治性肺葉切除，未行放、化療，隨訪6個(gè)月后患者死亡。

(本文經(jīng)河南省腫瘤醫(yī)院病理科喬思杰主任及上海腫瘤醫(yī)院病理科王堅(jiān)主任會(huì)診，特此致謝！)