李花妮 陳玉茹 王晴 和勁光

【摘要】 目的 評(píng)估非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）行阿帕替尼聯(lián)合放療治療的臨床療效。方法 60例非小細(xì)胞肺癌患者， 隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組， 各30例。對(duì)照組給予常規(guī)放療， 觀察組給予阿帕替尼聯(lián)合放療。比較兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平， 臨床療效， 不良反應(yīng)發(fā)生情況， 治療后6 個(gè)月、1 年生存情況。結(jié)果 治療后， 兩組患者的癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19血清片段211（CYFRA211）水平均較本組治療前降低， 且觀察組降低程度優(yōu)于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。觀察組患者的總有效率為83.3%， 高于對(duì)照組的56.7%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的蛋白尿、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制、凝血異常發(fā)生率對(duì)比， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者的手足綜合征、高血壓發(fā)生率分別為26.7%、26.7%， 均高于對(duì)照組的6.7%、3.3%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。觀察組患者治療后6個(gè)月、1年的生存率分別為80.0%、60.0%， 均高于對(duì)照組的53.3%、33.3%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。結(jié)論 阿帕替尼聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌， 對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物水平改善作用顯著， 療效可靠， 且不增加不良反應(yīng)， 患者可耐受， 值得臨床借鑒。

【關(guān)鍵詞】 阿帕替尼;放療;非小細(xì)胞肺癌;腫瘤標(biāo)志物;不良反應(yīng)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.08.005

【Abstract】 Objective? ?To evaluate the clinical efficacy of apatinib combined with radiotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods? ?A total of 60 patients with non-small cell lung cancer were randomly divided into control group and observation group， with 30 cases in each group. The control group received radiotherapy， and the observation group received apatinib combined with radiotherapy. The level of tumor markers before and after treatment， clinical efficacy， occurrence of adverse reactions， and survival at?6 months and 1 year after treatment were compared between the two groups. Results? ?After treatment， the levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 serum fragment 211 （CYFRA211） in the two groups were lower than those before treatment， and the decrease degree of the observation group was better than that of the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was 83.3%， which was higher than 56.7% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of proteinuria， transaminase elevation， myelosuppression and coagulation abnormality between the two groups （P>0.05）. The hand-foot syndrome and high blood pressure were 26.7% and 26.7% respectively in the observation group， which were all higher than 6.7% and 3.3% in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The survival rate at?6 months and 1 year after treatment were 80.0% and 60.0% respectively in the observation group， which was higher than 53.3% and 33.3% in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Combination of apatinib and radiotherapy shows reliable efficacy for patients with non-small cell lung cancer， and it can significantly improve the level of tumor markers without increasing adverse reactions. Patients are tolerable， and it is worth clinical reference.

【Key words】 Apatinib; Radiotherapy; Non-small cell lung cancer; Tumor markers; Adverse reactions

肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤， 致死人數(shù)占所有腫瘤的1/4， 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長顯著增加[1]。作為肺癌的常見類型， 非小細(xì)胞肺癌在所有肺癌中占80%以上， 患者5年生存率僅為20%左右[2]。大部分非小細(xì)胞肺癌患者早期無明顯癥狀表現(xiàn)， 確診時(shí)已發(fā)展至中晚期。臨床針對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌多采用化療、放射治療的方式， 盡管可在一定程度上緩解病情， 但效果不佳。此次研究引入阿帕替尼聯(lián)合放療治療方式， 為探究其有效性， 收集非小細(xì)胞肺癌病例60例， 均為2017年9月～2018年10月本院收治的患者， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 納入2017年9月～2018年10月本院收治的60例非小細(xì)胞肺癌患者， 所有患者均有病理學(xué) （纖維支氣管鏡、肺穿刺活檢） 確診。隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組， 各30例。觀察組男女比例17∶13， 平均年齡（64.14±4.26）歲;病理類型：12例腺癌、10例鱗癌、8例腺鱗癌;對(duì)照組男女比例16∶14， 平均年齡（63.91±4.55）歲;病理類型：13例腺癌、10例鱗癌、7例腺鱗癌。兩組患者的性別、年齡、病理類型等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者經(jīng)診斷及病理學(xué)檢查均確診為非小細(xì)胞肺癌[3];②臨床分期為Ⅲ期未手術(shù);③患者臨床資料及病史、檢查記錄等資料完善， 檢查前均告知患者， 患者已了解且同意加入研究， 簽訂知情同意書， 符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)診斷合并心肝腎疾病或嚴(yán)重器質(zhì)性病變患者;②神志不清或精神障礙患者;③對(duì)研究藥物過敏或過敏體質(zhì)患者;④合并其他類型惡性腫瘤疾病患者;⑤近期接受過影響觀察指標(biāo)的相關(guān)治療;⑥妊娠期及哺乳期婦女[4， 5]。

1. 3 方法

1. 3. 1 對(duì)照組 給予放療治療。指導(dǎo)患者保持仰臥位， 雙臂抱頭， 對(duì)真空體模妥善固定， 并在體表定位做好標(biāo)記， 患者、床以及體模均應(yīng)固定牢靠。采用瓦里安直線加速器實(shí)施體外放射治療， 先行CT掃描， 將層厚設(shè)置為2 mm， 放射劑量以200 cGy/次為宜， 1次/d， 5次/周，?總劑量為60～66 Gy/30～33 f。給予為期2個(gè)月治療。

1. 3. 2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿帕替尼[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20140103， 規(guī)格：0.25 g（以阿帕替尼計(jì)）]治療， 500 mg/次， 1次/d。給予為期2個(gè)月治療。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物（CEA、CYFRA211）水平， 臨床療效， 不良反應(yīng)發(fā)生情況， 治療后6 個(gè)月、1 年生存情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：經(jīng)過治療患者腫瘤病灶完全消失， 體征恢復(fù)正常;部分緩解：治療后腫瘤病灶縮小>75%， 臨床癥狀明顯改善， 體征基本正常;疾病穩(wěn)定：治療后腫瘤病灶縮小>50%， 癥狀輕微緩解;疾病進(jìn)展：治療后腫瘤病灶未縮小甚至增加或出現(xiàn)新病灶， 癥狀加重?？傆行?完全緩解率+部分緩解率[6]。不良反應(yīng)參照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）， 觀察兩組患者治療期間高血壓、蛋白尿、手足綜合征、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血異常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 治療前， 兩組患者的CEA、CYFRA211水平對(duì)比， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者的CEA、CYFRA211水平均較本組治療前降低， 且觀察組降低程度優(yōu)于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者臨床療效對(duì)比 觀察組患者的總有效率為83.3%， 高于對(duì)照組的56.7%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組患者的蛋白尿、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制、凝血異常發(fā)生率對(duì)比， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者的手足綜合征、高血壓發(fā)生率分別為26.7%、26.7%， 均高于對(duì)照組的6.7%、3.3%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表3。

2. 4 兩組患者生存情況對(duì)比 觀察組患者治療后6個(gè)月、1年的生存率分別為80.0%、60.0%， 均高于對(duì)照組的53.3%、33.3%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表4。

3 討論

國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)， 我國肺癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)已連續(xù)10年位居惡性腫瘤之首， 每年新發(fā)肺癌約78.7萬人， 因肺癌死亡約63.1萬人[7]。隨著人們生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的變化、空氣污染的加重， 肺癌發(fā)病率逐年攀升， 如何有效治療肺癌、提升患者生存質(zhì)量成為臨床研究的重點(diǎn)話題。

臨床針對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌患者多采用手術(shù)治療， 各臨床分期中放療是重要的局部治療手段。由于放療抵抗， 放療劑量的增加雖然提高了腫瘤控制率， 但也增加了周圍正常組織器官的急慢性不良反應(yīng)。乏氧在實(shí)體瘤中常見， 腫瘤內(nèi)部乏氧， 誘導(dǎo)放療抵抗， 造成惡性循環(huán)， 成為放療失敗的原因[8]。因此如何進(jìn)一步提升放療療效， 同時(shí)減少正常組織損傷， 是目前研究的熱點(diǎn)。此次研究在放療基礎(chǔ)上引入了阿帕替尼治療方案， 其是一種血管內(nèi)皮生長因子受體- 2（VEGFR-2）抑制劑， 通過阻止血管內(nèi)皮生長因子 VEGF/VEGFR 信號(hào)傳導(dǎo)而抑制腫瘤血管生成， 較低濃度便能夠?qū)EGFR-2酪氨酸激酶活性產(chǎn)生抑制， 阻斷腫瘤生長， 與此同時(shí)對(duì)腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA211能夠有效抑制。CEA、CYFRA211目前被認(rèn)為是一種主要用于檢測肺癌的腫瘤標(biāo)志物， 在非小細(xì)胞肺癌鑒別、診斷中有著較高的敏感性與特異性[9]。有研究證實(shí)， 阿帕替尼在胃癌、肝癌等腫瘤細(xì)胞增殖中均體現(xiàn)出良好的抑制作用[10]。其與放療聯(lián)合應(yīng)用能夠起到協(xié)同作用， 強(qiáng)化治療效果。此次研究觀察組患者接受的是放療聯(lián)合阿帕替尼治療， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)該組患者經(jīng)過治療后CEA、CYFRA211指標(biāo)均下降， 體現(xiàn)了該治療方式對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物水平的改善作用。整體療效對(duì)比， 觀察組患者的總有效率為83.3%， 高于對(duì)照組的56.7%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。張靖宇等[11]在研究中對(duì)31例晚期肺癌患者給予阿帕替尼治療， 結(jié)果顯示疾病控制率為61.2%， 與本次研究結(jié)果相似。比較兩組不良反應(yīng)， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 兩組患者的蛋白尿、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制、凝血異常發(fā)生率對(duì)比， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者的手足綜合征、高血壓發(fā)生率分別為26.7%、26.7%， 均高于對(duì)照組的6.7%、3.3%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。阿帕替尼引起血壓升高大多出現(xiàn)在服藥后2周左右， 多數(shù)為輕至中度增高， 發(fā)生機(jī)制尚不明確， 一般認(rèn)為與內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮和血小板分泌前列環(huán)素下降、內(nèi)皮素功能紊亂等因素相關(guān)， 給予降壓藥物治療可緩解。阿帕替尼治療引起的手足綜合征多在服藥后3周左右發(fā)生， 可在醫(yī)師指導(dǎo)下采取一些必要的對(duì)癥支持治療， 加強(qiáng)皮膚護(hù)理， 保持皮膚清潔， 避免繼發(fā)感染， 避免壓力摩擦[10]。對(duì)比兩組患者預(yù)后， 結(jié)果顯示， 觀察組患者治療后6個(gè)月、1年的生存率分別為80.0%、60.0%， 均高于對(duì)照組的53.3%、33.3%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。說明該治療方式能夠在一定程度延長患者生存期， 提升生存率。

綜上所述， 針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者行阿帕替尼聯(lián)合放療治療， 是促進(jìn)腫瘤病灶緩解、改善腫瘤標(biāo)志物水平的有效治療方案， 能夠強(qiáng)化臨床治療效果、提升患者生存率， 不良反應(yīng)可耐受， 可予以推廣。

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[收稿日期：2020-01-13]