李娟 方英立

摘 要 目的：探討臨床藥師在卡培他濱與替吉奧聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床判斷及對(duì)癥處理中所發(fā)揮的作用。方法：臨床藥師通過(guò)對(duì)卡培他濱與替吉奧聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例分析，探討二者聯(lián)用與嚴(yán)重不良反應(yīng)的相關(guān)性，提出氟尿嘧啶過(guò)量導(dǎo)致嚴(yán)重毒性的應(yīng)對(duì)措施。結(jié)果：臨床藥師積極參與患者救治過(guò)程，對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)，及時(shí)協(xié)助醫(yī)師調(diào)整患者給藥方案，患者病情得以好轉(zhuǎn)。結(jié)論：臨床藥師關(guān)注藥物不良反應(yīng)，協(xié)助醫(yī)師保障臨床用藥安全。

關(guān)鍵詞 卡培他濱 替吉奧 不良反應(yīng) 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)：R979.12； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）07-0054-04

Case analysis of clinical pharmacists participation in the treatment of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules

LI Juan1， 2*， FANG Yingli1**

（1. Department of Clinical Pharmacy， Qilu Hospital of Shandong University， Jinan 250012， China； 2. Department of Clinical Pharmacy， the Second Hospital of Shandong University， Jinan 250033， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the role of clinical pharmacists in the clinical judgment and symptomatic treatment of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules. Methods： The clinical pharmacist analyzed the case of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules， explored the correlation between the combined use of two drugs and the occurrence of serious adverse reactions and then proposed countermeasures for serious adverse reactions caused by excessive fluorouracil. Results： The clinical pharmacist actively participated in the patient treatment process， intervened with unreasonable doctors orders during the treatment process and assisted the doctor to adjust the patients dosing schedule in time， which finally made the patients conditions to be improved. Conclusion： Clinical pharmacists can assist physicians in ensuring the safety of clinical medication by focusing on adverse drug reactions.

KEy WORDS capecitabine； tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules； adverse reactions； pharmaceutical care

氟尿嘧啶（5-FU）是消化道惡性腫瘤的主要治療藥物之一，由于超劑量應(yīng)用、代謝酶缺乏或聯(lián)合用藥等原因?qū)е麦w內(nèi)5-FU過(guò)量，可誘發(fā)嚴(yán)重、致命的毒性[1]?？ㄅ嗨麨I是5-FU的一種前藥，口服后在肝臟和腫瘤組織活化，轉(zhuǎn)化為5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用，主要用于結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌的治療[2]。替吉奧是由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奧替拉西鉀（Oxo）按照1∶0.4∶1的摩爾比組成的復(fù)方制劑，主要用于胃癌及頭頸部腫瘤的治療[3]?？ㄅ嗨麨I和替吉奧均是在體內(nèi)不同酶的作用下轉(zhuǎn)化為 5-FU，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，均屬于氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物。氟尿嘧啶類藥物同時(shí)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致5-FU血藥濃度明顯升高，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至危及患者生命。本文為臨床藥師參與一例氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者的救治過(guò)程的案例分析，旨在為患者安全應(yīng)用氟尿嘧啶類藥物提供警示。

1 病例資料

患者，男，73歲，體質(zhì)量51 kg。因“胃癌、直腸癌6周期化療后十余天，出現(xiàn)口周血泡3天”入院。

患者于2018年12月開(kāi)始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)大便帶血，為鮮紅色，不成形。2019-01-18患者行腸鏡及胃鏡檢查，病理報(bào)告為：（胃竇）局灶性黏膜內(nèi)腺癌；（乙狀結(jié)腸）腺癌。2019-01-24患者接受腹腔鏡下根治性遠(yuǎn)端胃切除（畢Ⅱ）+直腸癌根治術(shù)（Dixon術(shù)式）。患者于2019-03-26—2019-06-22應(yīng)用奧沙利鉑100 mg d1+替吉奧50 mg bid d1～d14方案化療4周期，療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定。2019-07-30—2019-08-27患者應(yīng)用奧沙利鉑150 mg d1+卡培他濱1.5 g bid d1～d14方案化療2周期，患者耐受可，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。2019-08-29始患者在家中自行服用卡培他濱（1.5 g bid）及替吉奧（50 mg bid）3 d。因出現(xiàn)口腔嚴(yán)重黏膜炎、腹瀉，患者自行停藥，于當(dāng)?shù)鼐歪t(yī)。2019-09-09患者因嚴(yán)重口腔黏膜炎、手足綜合征、發(fā)熱而急診入院。

既往史：患高血壓病2年余，最高血壓180/80 mmHg，口服硝苯地平治療，控制可。否認(rèn)糖尿病、冠心病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史及密切接觸史，否認(rèn)重大外傷、其他手術(shù)、輸血史，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。

2019-09-10部分輔助檢查結(jié)果：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.62×109/L，中性粒細(xì)胞0.74×109/L，血小板計(jì)數(shù)11×109/L。生化指標(biāo)檢測(cè)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶13 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，谷氨酸脫氫酶10.6 U/L，g-谷丙?；D(zhuǎn)肽酶23 U/L，總膽紅素33.3 mmol/L，直接膽紅素11.9 mmol/L，間接膽紅素21.4 mmol/L，肌酐59 mmol/L，尿素氮8.7 mmol/L。

入院診斷：①直腸癌；②胃癌術(shù)后恢復(fù)期；③原發(fā)性高血壓；④白細(xì)胞減少；⑤血小板減少。

2 診療經(jīng)過(guò)

患者入院后立即給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子針200 mg ih qd，重組人血小板生成素針15 000 IU ih qd，并多次輸血小板治療；患者存在出血風(fēng)險(xiǎn)，給予矛頭蝮蛇血凝酶針1單位 im qd；患者出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱，給予物理降溫的同時(shí)應(yīng)用去甲萬(wàn)古霉素針0.4 g ivgtt qd，美羅培南針1 g ivgtt q8h，伏立康唑針0.2 g ivgtt q12h；給予注射用重組人白介素-11 0.5 mg 漱口 tid，、碳酸氫鈉注射液10 ml 漱口 qid及0.9%氯化鈉溶液10 ml 漱口tid，并加強(qiáng)口腔護(hù)理；給予奧美拉唑40 mg ivgtt qd抑酸保護(hù)胃黏膜；給予人血白蛋白12.5 g，ivgtt，q12h糾正低蛋白血癥。

2019-09-18臨床藥師接到會(huì)診邀請(qǐng)后，積極參與患者救治過(guò)程，判斷不良反應(yīng)的相關(guān)因素，并及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育。告知患者去甲萬(wàn)古霉素需緩慢靜脈滴注，給藥過(guò)程中勿亂調(diào)滴速，如果出現(xiàn)類過(guò)敏反應(yīng)如血壓降低、喘鳴、呼吸困難、皮疹、上部軀體發(fā)紅等癥狀要及時(shí)關(guān)輸液器并告知醫(yī)生。伏立康唑最為常見(jiàn)的不良事件為視覺(jué)障礙，用藥過(guò)程中若出現(xiàn)視覺(jué)改變、視覺(jué)增強(qiáng)、視力模糊、色覺(jué)改變和/或畏光等變化要及時(shí)告知醫(yī)生。伏立康唑還易導(dǎo)致皮疹及光過(guò)敏反應(yīng)，建議伏立康唑治療期間避免強(qiáng)烈的陽(yáng)光直射。并建議去甲萬(wàn)古霉素0.4 g每日一次靜脈滴注，改為0.4 g每日2次應(yīng)用，并提醒應(yīng)重視患者營(yíng)養(yǎng)治療。2019-09-23患者血象恢復(fù)正常（圖1）。2019-09-28患者出現(xiàn)室上性早搏，短陣房撲，N端腦鈉肽前體737.30 pg/ml。請(qǐng)心內(nèi)科專家會(huì)診，給予患者胺碘酮150 mg，緩慢靜推。20 min后患者不適癥狀改善，隨后胺碘酮300 mg持續(xù)泵入。為減少靜脈液體量，醫(yī)囑將伏立康唑靜脈給藥改為口服給藥。次日患者心率恢復(fù)正常，改用琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心率。2019-09-30 患者N端腦鈉肽前體降至291.5 pg/ml。整個(gè)治療過(guò)程中患者腎功能無(wú)明顯變化（圖2）。經(jīng)過(guò)全面治療，患者感染得到有效控制，黏膜損傷、心臟毒性明顯緩解，于2019-10-03出院。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)理與事件相關(guān)性分析

患者臨床診斷為胃癌、直腸癌。應(yīng)用奧沙利鉑+替吉奧方案化療4周期，后換用奧沙利鉑+卡培他濱治療2周期，藥物選擇規(guī)范?；颊叱鲈汉笞孕型瑫r(shí)服用卡培他濱及替吉奧3 d，出現(xiàn)嚴(yán)重口腔潰瘍、腹瀉及Ⅳ度骨髓抑制。已知替吉奧可能會(huì)導(dǎo)致重度骨髓抑制，如粒細(xì)胞減少（癥狀：發(fā)熱、咽痛和全身不適）、白細(xì)胞減少、貧血及血小板減少和溶血性貧血，重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔等不良反應(yīng)?？ㄅ嗨麨I可導(dǎo)致貧血、骨髓抑制、口腔黏膜炎、手足綜合征等。上述藥物同時(shí)應(yīng)用可致不良反應(yīng)疊加，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率增加。

卡培他濱在肝臟經(jīng)羧酸酯酶代謝成5 -脫氧-5-氟胞苷，后者經(jīng)胞苷脫氨酶代謝成5 -脫氧-5-氟尿苷。胞苷脫氨酶過(guò)度活化，易導(dǎo)致5-FU過(guò)量[4]。二氫嘧啶脫氫酶（DPD）是代謝氟尿嘧啶的限速酶，體內(nèi)80%以上的5-FU在肝臟經(jīng)DPD代謝生成二氫氟尿嘧啶，再分解排出體外。它與5-FU的療效、清除及毒性反應(yīng)密切相關(guān)[5-6]。替吉奧中的吉美嘧啶選擇性抑制5-FU 分解代謝酶DPD，故能提高5-FU的濃度。本病例中，患者既往單獨(dú)服用卡培他濱和替吉奧并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，可排除DPD和胞苷脫氨酶異常導(dǎo)致5-FU過(guò)量，而將卡培他濱與替吉奧聯(lián)用3 d出現(xiàn)嚴(yán)重的血液毒性及黏膜損傷等不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后各項(xiàng)指標(biāo)趨于正常，黏膜損傷及心臟毒性明顯緩解。故認(rèn)為患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)很可能與卡培他濱與替吉奧聯(lián)用，吉美嘧啶抑制DPD，導(dǎo)致5-FU濃度過(guò)高有關(guān)。

依據(jù)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則：①患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制與應(yīng)用卡培他濱及替吉奧有合理的時(shí)間關(guān)系；②符合卡培他濱及替吉奧常見(jiàn)的不良反應(yīng)類型；③患者停用卡培他濱及替吉奧并積極對(duì)癥治療后血常規(guī)及黏膜損傷等逐漸恢復(fù)正常。參考國(guó)家藥品不良反應(yīng)/時(shí)間評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，綜合分析認(rèn)為：患者上述癥狀很可能為卡培他濱及替吉奧導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

3.2 5-FU導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制及黏膜炎的處理措施

5-FU血藥濃度異常升高的情況時(shí)有發(fā)生，包括機(jī)體清除5-FU功能受損、體內(nèi)DPD缺乏、其他代謝酶編碼基因的遺傳變異、兩種或幾種氟尿嘧啶類藥物合用、5-FU劑量計(jì)算錯(cuò)誤等[7]，需要臨床醫(yī)務(wù)人員高度重視。如果出現(xiàn)5-FU體內(nèi)濃度明顯升高導(dǎo)致患者出現(xiàn)致命的不良反應(yīng)，可采取處理措施，以將藥物對(duì)患者的損害降至最低。處理措施包括：氟尿嘧啶解毒劑的使用和不良反應(yīng)的救治。

3.2.1 解毒劑的使用

尿苷三乙酸酯（Vistogard）是美國(guó) FDA 于 2015-12-11批準(zhǔn)用于癌癥化療藥物5-FU或卡培他濱用藥過(guò)量的緊急治療[8-9]，也可用于治療患者按照推薦劑量正常服用氟尿嘧啶類藥物后4 d內(nèi)出現(xiàn)的嚴(yán)重的、甚至危及生命的中毒癥狀，同時(shí)適用于成人和兒童患者。

尿苷三乙酸酯可防止氟尿嘧啶類藥物造成的細(xì)胞損傷和死亡?；颊呷绻l(fā)生過(guò)量服用氟尿嘧啶類藥物的情況，不論是否已經(jīng)出現(xiàn)中毒癥狀，均應(yīng)盡早服用尿苷三乙酸酯，患者按推薦劑量正常服用氟尿嘧啶類藥物 4 d之內(nèi)如果出現(xiàn)嚴(yán)重的中毒癥狀，也應(yīng)盡快服用。尿苷三乙酸酯只能用于緊急情況，服用 5-FU、卡培他濱產(chǎn)生的普通不良反應(yīng)不可采用尿苷三乙酸酯進(jìn)行治療，因?yàn)樵撍帟?huì)抵消這兩種化療藥物的作用和功效。服用氟尿嘧啶類藥物 96 h（即 4 d）后采用尿苷三乙酸酯進(jìn)行解毒的安全性與有效性不明。

該患者于2019-08-29家中自行服用卡培他濱及替吉奧，連用3 d，直至2019-09-09入院治療，該患者已錯(cuò)過(guò)服用解毒劑尿苷三乙酸酯的最佳時(shí)機(jī)（96 h內(nèi)服用）。因此，未給予解毒劑應(yīng)用。

3.2.2 不良反應(yīng)的救治措施

氟尿嘧啶類藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)的救治措施包括：①對(duì)于存在白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞嚴(yán)重降低的患者應(yīng)盡快給予粒細(xì)胞集落刺激因子，對(duì)于血小板嚴(yán)重降低的患者應(yīng)給予促血小板生成素，甚至輸注血小板至血小板升至25×109/L；②給予抗生素治療，預(yù)防可能出現(xiàn)的細(xì)菌或真菌感染；③可以給予丙氨酰谷氨酰胺治療，以促進(jìn)消化道黏膜修復(fù)，加強(qiáng)補(bǔ)液和維持水、電解質(zhì)平衡；④隔離，病房每日紫外線消毒3次；⑤口腔護(hù)理：每日0.03%呋喃西林、3%碳酸氫鈉液和甲硝唑液交替漱口。棉簽沾生理鹽水清潔牙齒牙齦。潰瘍疼痛嚴(yán)重，加用20%甘露醇250 ml+5%利多卡因15 ml漱口液漱口；當(dāng)口腔霉菌感染時(shí)，用3%碳酸氫鈉溶液漱口，并含服氟康唑；⑥做好患者心理指導(dǎo)[10]。

臨床藥師積極參與患者救治過(guò)程，對(duì)治療過(guò)程中不合理醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)，并提供技術(shù)支持。臨床藥師在醫(yī)囑審核過(guò)程中發(fā)現(xiàn)去甲萬(wàn)古霉素0.4 g ivgtt qd，查閱說(shuō)明書(shū)發(fā)現(xiàn)腎功能正常的成人劑量應(yīng)為每日0.8～1.6 g（80萬(wàn)～160萬(wàn)單位），分2～3次緩慢靜脈滴注。該患者腎功能正常，建議更改醫(yī)囑為去甲萬(wàn)古霉素0.4 g ivdrip q12h，主管醫(yī)師采納。此外，臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注更改去甲萬(wàn)古霉素劑量后患者腎功能變化，圖2顯示用藥期間患者的腎功能無(wú)明顯變化。另外，該病例中患者存在嚴(yán)重口腔黏膜損傷，導(dǎo)致吞咽困難，進(jìn)食量明顯下降，存在營(yíng)養(yǎng)不足風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療。藥師參照腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床診療指南推薦意見(jiàn)，根據(jù)“If gut works，use it（只要胃腸道有消化吸收功能，就使用它）”指導(dǎo)原則，該患者胃腸道功能無(wú)明顯異常，只是存在口腔黏膜嚴(yán)重?fù)p傷而無(wú)法吞咽，故提醒主管醫(yī)師及時(shí)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，主管醫(yī)師采納。

氟尿嘧啶類藥物口服制劑保證治療效果的同時(shí)，給患者帶來(lái)了很大的便利，但是該類藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致氟尿嘧啶過(guò)量，給患者帶來(lái)巨大的安全隱患。作為臨床藥師要嚴(yán)格審核醫(yī)囑，對(duì)于存在氟尿嘧啶類藥物合并使用或存在潛在風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)囑及時(shí)提醒醫(yī)師。要加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育，提高患者的用藥依從性，避免患者自行用藥不當(dāng)引起藥品不良事件，將用藥風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

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