陶緣發(fā) 榮愈平 陶京

武漢大學(xué)人民醫(yī)院胰腺外科，武漢 430060

AP是一種常見的臨床急腹癥，輕癥者多以胰腺水腫為主，易于治療，且恢復(fù)快，預(yù)后良好[1]；少數(shù)患者可發(fā)展為MSAP甚至SAP，出現(xiàn)胰腺壞死、出血、腹腔感染等，病死率高[2-3]。因病情危重，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)難以足量給予，往往需要留置中心靜脈導(dǎo)管用于輸液、使用血管活性藥物和腸外營(yíng)養(yǎng)，這可能引起中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染，尤其以導(dǎo)管相關(guān)血流感染(catheter-related blood stream infection，CRBSI)最為嚴(yán)重，不僅增加患者痛苦，延長(zhǎng)住院時(shí)間，且會(huì)增加住院費(fèi)用和病死率[4]。現(xiàn)有研究表明導(dǎo)管留置天數(shù)、穿刺部位、經(jīng)導(dǎo)管輸血、經(jīng)導(dǎo)管輸注脂肪乳和糖尿病等為CRBSI的危險(xiǎn)因素[5-7]，然而上述研究結(jié)論多來(lái)自于整個(gè)醫(yī)療中心或重癥監(jiān)護(hù)室患者資料，罕見針對(duì)特定疾病的CRBSI流行病學(xué)研究。本研究回顧性分析MSAP及SAP患者伴發(fā)CRBSI的危險(xiǎn)因素，并分析其病原學(xué)資料，為AP伴發(fā)CRBSI的預(yù)防和診治提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2017年4月至2019年3月間武漢大學(xué)人民醫(yī)院胰腺外科收治的行中心靜脈置管的MASP和SAP患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前已出現(xiàn)可疑CRBSI者；(2)已出現(xiàn)菌血癥者；(3)留置中心靜脈導(dǎo)管不超過(guò)48 h者；(4)留置中心靜脈導(dǎo)管2 d內(nèi)死亡者。將發(fā)生CRBSI者歸為感染組，未出現(xiàn)感染者按1∶1比例與感染組匹配后作為對(duì)照組。匹配條件：(1)年齡相差≤3歲；(2)性別比例一致；(3)是否合并糖尿病；(4)是否經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管輸血；(5)是否經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管輸注腸外營(yíng)養(yǎng)；(6)穿刺部位；(7)導(dǎo)管留置時(shí)間相差≤3 d。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在置入中心靜脈導(dǎo)管前均簽署知情同意書。

二、CRBSI診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2009年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)指南[8]留取標(biāo)本行病原學(xué)檢測(cè)。方法如下：(1)拔除中心靜脈導(dǎo)管時(shí)將尖端5 cm送檢。(2)留取2套血培養(yǎng)標(biāo)本，其中1套從中心靜脈導(dǎo)管抽血，另1套從外周血抽??；如果外周血留取困難，可經(jīng)雙腔中心靜脈導(dǎo)管的兩個(gè)管腔各留取1套血培養(yǎng)。當(dāng)導(dǎo)管尖端菌落數(shù)半定量培養(yǎng)>15 CFU或定量培養(yǎng)>102CFU時(shí)可判定導(dǎo)管定植。當(dāng)培養(yǎng)結(jié)果滿足下列任何一條時(shí)可診斷為CRBSI：(1)至少1次外周血培養(yǎng)陽(yáng)性，導(dǎo)管尖端半定量培養(yǎng)菌落數(shù)>15 CFU或定量培養(yǎng)>102CFU，且為同種細(xì)菌；(2)導(dǎo)管血和外周血均為同一細(xì)菌，且導(dǎo)管血定量培養(yǎng)菌落數(shù)是外周血的至少3倍；(3)導(dǎo)管血和外周血均為同一細(xì)菌，前者報(bào)告陽(yáng)性時(shí)間比后者至少早2 h；(4)從雙腔中心靜脈導(dǎo)管兩個(gè)管腔各自留取血標(biāo)本培養(yǎng)為同一細(xì)菌，且一個(gè)管腔血定量培養(yǎng)菌落數(shù)是另一管腔血的至少3倍。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料和臨床特征

共收集352例MSAP和SAP且留置中心靜脈導(dǎo)管的患者，其中男性219例，女性133例，總計(jì)留置導(dǎo)管天數(shù)為4 517 d。39例發(fā)生CRBSI，感染發(fā)生率為11.08%(39/352)，8.83例/1 000留置導(dǎo)管日。39例CEBSI患者中男性23例，女性16例，中位年齡45歲，發(fā)生CRBSI的中位天數(shù)為17 d。35例在病原學(xué)確診前拔除導(dǎo)管，4例在確診后立即拔除導(dǎo)管。CRBSI導(dǎo)致膿毒癥7例，無(wú)感染造成死亡病例。CRBSI組和對(duì)照組患者的一般資料和臨床特征見表1。

表1 CRBSI組及對(duì)照組患者的臨床特征

注：CRBSI為導(dǎo)管相關(guān)血流感染；AP為急性胰腺炎；MSAP為中度重癥急性胰腺炎；SAP為重癥急性胰腺炎；APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砑奥越】抵笜?biāo)評(píng)估，表中評(píng)分為留置導(dǎo)管期間最差的一次評(píng)分；-為無(wú)數(shù)據(jù)

二、AP患者伴發(fā)CRBSI的危險(xiǎn)因素

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并腹腔感染(留置導(dǎo)管前1周及留置導(dǎo)管期間同時(shí)合并腹腔感染)、APACHEⅡ評(píng)分≥20分(留置導(dǎo)管期間最差的一次評(píng)分)為發(fā)生CRBSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(入院后48 h內(nèi))是其保護(hù)因素，留置導(dǎo)管前3 d內(nèi)及留置導(dǎo)管期間使用抗菌藥物與是否發(fā)生CRBSI無(wú)關(guān)(表2)。

表2 AP患者發(fā)生CRBSI的危險(xiǎn)因素

注：AP為急性胰腺炎；CRBSI為導(dǎo)管相關(guān)血流感染；APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砑奥越】抵笜?biāo)評(píng)估

三、AP伴發(fā)CRBSI患者的病原菌分布

39例CRBSI患者共分離出病原菌43株。革蘭陰性菌25株，占58.1%(25/43)，其中肺炎克雷伯菌19株，大腸埃希菌3株，產(chǎn)酸克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌及鮑曼不動(dòng)桿菌各1株；革蘭陽(yáng)性菌7株，占16.3%(7/43)，其中屎腸球菌4株，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant stap hylococcus aureus, MRSA)3株；假絲酵母菌11株，占25.6%(11/43)，其中熱帶假絲酵母菌7株，白假絲酵母菌3株，光滑假絲酵母菌1株。

細(xì)菌耐藥方面，多重耐藥菌檢出比例高達(dá)67.4%(29/43)。3株大腸埃希菌均產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended spectrumbeta lactamase, ESBL)。1株產(chǎn)酸克雷伯桿菌亦產(chǎn)ESBL。15株產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯桿菌中2株對(duì)碳青霉烯類耐藥，唯一的1株鮑曼不動(dòng)桿菌為廣泛耐藥菌株。4株屎腸球菌和3株MRSA僅對(duì)糖肽類、利奈唑胺等少數(shù)抗菌藥物敏感。熱帶假絲酵母菌對(duì)氟康唑耐藥率較高，達(dá)57.1%(4/7)，1株光滑假絲酵母菌對(duì)氟康唑劑量依賴性敏感，其余菌株對(duì)氟康唑保持敏感性。

討 論

中心靜脈導(dǎo)管在臨床中的應(yīng)用十分廣泛，在重癥監(jiān)護(hù)病房搶救工作中必不可少。AP由于存在血流動(dòng)力學(xué)紊亂，腸功能障礙導(dǎo)致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足，以及長(zhǎng)期輸液治療等，往往需要留置中心靜脈導(dǎo)管。CRBSI的發(fā)生率在不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的國(guó)家或地區(qū)差異較大，發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)的CRBSI發(fā)生率普遍低于不發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)[9]。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，法國(guó)的CRBSI發(fā)病率最低，約為0.9例/1 000留置導(dǎo)管日。而一項(xiàng)涉及36個(gè)國(guó)家的研究結(jié)果顯示，CRBSI發(fā)生率約為6例/1 000留置導(dǎo)管日[10]。本組AP的CRBSI發(fā)生率為8.83例/1 000留置導(dǎo)管日，處于較高水平；發(fā)生CRBSI的中位天數(shù)為17 d。中心靜脈導(dǎo)管留置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能為AP患者CRBSI發(fā)生率居高不下的主要原因。文獻(xiàn)報(bào)道，留置中心靜脈導(dǎo)管>15 d者較<15 d者發(fā)生CRBSI的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。相當(dāng)多的MSAP和SAP患者留置中心靜脈導(dǎo)管超過(guò)2周，CRBSI發(fā)生率隨之升高。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道發(fā)生CRBSI的重癥監(jiān)護(hù)室患者病死率達(dá)40.9%[12]，高于突尼斯一家醫(yī)院報(bào)道的21.8%[5]。本研究CRBSI患者無(wú)1例死亡，可能與發(fā)生CRBSI后均及時(shí)拔除了中心靜脈導(dǎo)管并積極抗感染治療有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道穿刺部位、腸外營(yíng)養(yǎng)、輸血和合并糖尿病等為發(fā)生CRBSI的危險(xiǎn)因素[5,7]，可能的危險(xiǎn)因素還包括年齡[13]、性別[14]等。本研究將合并腹腔感染、APACHEⅡ評(píng)分≥20分、是否早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和抗菌藥物作為AP發(fā)生CRBSI可能的危險(xiǎn)因素納入回歸分析，是基于CRBSI的發(fā)病機(jī)制做出的設(shè)想。腹腔感染時(shí)極有可能發(fā)生一過(guò)性或持續(xù)性菌血癥。雖然大多數(shù)細(xì)菌被免疫系統(tǒng)和抗菌藥物清除，但少量細(xì)菌隨血流播散定植在中心靜脈導(dǎo)管尖端，增殖聚集并形成生物被膜，這可能是AP患者發(fā)生CRBSI感染發(fā)病機(jī)制中十分重要的環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，置入中心靜脈導(dǎo)管期間合并腹腔感染是發(fā)生CRBSI的危險(xiǎn)因素，印證了課題的設(shè)想。文獻(xiàn)報(bào)道APACHEⅡ評(píng)分是重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)生CRBSI的危險(xiǎn)因素[12,15]，可能的機(jī)制是基于病情危重時(shí)機(jī)體抵抗力低下，細(xì)菌易于通過(guò)破損的皮膚黏膜屏障侵入造成。Cheng等[16]研究提示，APACHEⅡ評(píng)分≥20分與留置導(dǎo)管患者發(fā)生CRBSI相關(guān)。而相當(dāng)多的MSAP和SAP患者APACHEⅡ評(píng)分很高，因此本研究將該評(píng)分納入模型進(jìn)行分析，再次驗(yàn)證了APACHEⅡ評(píng)分≥20也是AP患者發(fā)生CRBSI的危險(xiǎn)因素。有研究表明，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)甚至腸內(nèi)滋養(yǎng)能有效地維持腸黏膜屏障的完整性，防止腸內(nèi)菌群易位，從而降低全身性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究結(jié)果表明，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是降低AP患者CRBSI發(fā)生的保護(hù)性因素，同樣是基于在病程最早期應(yīng)注意維護(hù)腸黏膜屏障的原理。2009年發(fā)布的美國(guó)感染病學(xué)會(huì)指南并未涉及是否需用抗菌藥物預(yù)防CRBSI[8]。本研究中部分病例留置中心靜脈導(dǎo)管期間使用抗菌藥物，并非用于預(yù)防CRBSI，而是治療其他部位的感染，尚不能確定抗菌藥物是否增加或減少CRBSI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有關(guān)抗菌藥物是否能預(yù)防CRBSI，仍有待進(jìn)一步探討。

多篇文獻(xiàn)報(bào)道，革蘭陽(yáng)性菌是CRBSI最主要的病原體[8,18]。本研究革蘭陰性菌，尤其是肺炎克雷伯菌是AP患者發(fā)生CRBSI的最常見病原菌，其次是假絲酵母菌屬，最后才是革蘭陽(yáng)性菌(主要為腸球菌，未檢出凝固酶陰性的葡萄球菌)，與文獻(xiàn)報(bào)道的不完全一致。從大多數(shù)病原菌為腸道定植菌推測(cè)，AP并發(fā)的腹腔感染或腸黏膜屏障破壞導(dǎo)致的腸道菌群易位可能是發(fā)生CRBSI最重要的機(jī)制。而耐藥菌比例居高不下的現(xiàn)實(shí)再次說(shuō)明合理使用抗感染藥物和加強(qiáng)醫(yī)院感染管理的重要性。

本研究為回顧性研究，不可避免地存在選擇性偏倚。研究數(shù)據(jù)來(lái)自單中心，而不同醫(yī)院、地區(qū)的病原學(xué)分布，細(xì)菌耐藥情況以及醫(yī)院感染管控均有差異，故本研究結(jié)論可能不具有普遍代表性。雖然本研究將病例資料采用1∶1配對(duì)后再進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析以減少協(xié)變量的數(shù)量，但感染組的樣本量偏少，仍有可能造成回歸模型不夠穩(wěn)健。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突