劉君　薛曉鷗　馬秀麗　李艷華

摘要：目的 ?探究高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染的宮頸病變患者中醫(yī)體質(zhì)分布特點(diǎn)，分析其臨床特征與體質(zhì)類型的關(guān)系，為中醫(yī)藥防治HR-HPV感染導(dǎo)致的宮頸病變提供依據(jù)。方法 ?采用流行病學(xué)研究方法，以問卷調(diào)查的方式收集135例HR-HPV感染的宮頸病變患者相關(guān)信息，進(jìn)行體質(zhì)判定，分析其體質(zhì)分布特點(diǎn)及主要體質(zhì)類型與宮頸病變程度、HR-HPV感染特點(diǎn)、年齡及p16抑癌蛋白表達(dá)強(qiáng)度的關(guān)系。結(jié)果 ?HR-HPV感染的宮頸病變患者體質(zhì)類型所占比例由高到低依次為濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)、平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、特稟質(zhì)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。不同體質(zhì)類型患者的宮頸病變程度、HR-HPV感染特點(diǎn)、年齡、p16抑癌蛋白表達(dá)強(qiáng)度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?HR-HPV感染的宮頸病變患者體質(zhì)類型以濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)為主，其體質(zhì)類型與宮頸病變程度、HR-HPV感染特點(diǎn)、年齡、p16抑癌蛋白表達(dá)強(qiáng)度有關(guān)。

關(guān)鍵詞：高危型人乳頭瘤病毒;宮頸病變;中醫(yī)體質(zhì);年齡;p16抑癌蛋白;表達(dá)強(qiáng)度

中圖分類號：R271.913 ???文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2020）01-0014-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201908251

Discussion on Physical Characteristics of Cervical Lesions Patients with High-riskHuman Papillomavirus Infection

LIU Jun， XUE Xiaoou， MA Xiuli， LI Yanhua

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Abstract： Objective To explore the characteristics of TCM constitution distribution in cervical lesions patients with high-risk human papillomavirus （HR-HPV） infection; To analyze the relationship between clinical characteristics and constitutional types; To provide evidence for the prevention and treatment of cervical lesions caused by HR-HPV infection in TCM. Methods Epidemiological methods was used; 135 cases of cervical lesions with HR-HPV infection were collected by questionnaire survey; their constitution distribution characteristics and the relationship between the main constitution types and the grade of cervical lesions， the characteristics of HR-HPV infection， age and the expression intensity of p16 anti-cancer protein were analyzed. Results The constitutional types of cervical lesions patients infected with HR-HPV were damp-heat， yang-deficiency， peace， qi-deficiency， qi-depression， yin-deficiency， phlegm-dampness， blood stasis and specific endowment in order from high to low， with statistical significance （P<0.05）. The degree of cervical lesions， the characteristics of HR-HPV infection， age and the expression of p16 anti-cancer protein of patients with different constitution were different， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion The constitutional types of cervical lesions infected by HR-HPV are mainly damp-heat and yang deficiency， which are related to the degree of cervical lesions， HR-HPV infection characteristics， age， and p16 anti-cancer protein expression intensity.

Keywords： high-risk human papillomavirus; cervical lesions; TCM constitution; age; p16 anti-cancer protein; expression intensity

宮頸癌（cervical carcinoma）是目前全球范圍內(nèi)導(dǎo)致女性死亡的第四大癌癥相關(guān)性疾病^[1]。流行病學(xué)研究顯示，2015年我國宮頸癌新發(fā)病例近10萬，約3萬例死于該病^[2]。高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染是引發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）從而進(jìn)展為宮頸癌的主要原因^[3]，因此，防止HR-HPV感染是預(yù)防CIN及宮頸癌的關(guān)鍵。根據(jù)中醫(yī)治未病理論，可在未發(fā)病時通過體質(zhì)調(diào)理，改善體質(zhì)狀況，從而提高患者防御病邪的能力。遵循辨證論治原則，祛邪扶正，可改善已病患者的體質(zhì)狀況，增強(qiáng)其對已入侵病邪的抵御清除能力并固本防止復(fù)發(fā)。本研究通過對宮頸HR-HPV感染的宮頸病變患者體質(zhì)類型及其臨床特征進(jìn)行研究，分析患者臨床特征與體質(zhì)類型的關(guān)系，為中醫(yī)藥防治HR-HPV感染所導(dǎo)致的宮頸病變提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2018年11月-2019年7月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院HR-HPV感染行陰道鏡活檢或?qū)m頸錐切術(shù)患者135例，包括宮頸炎29例，低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）45例，高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）53例，宮頸癌8例。年齡23～62歲，平均年齡

（41.48±11.23）歲。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)（DZMEC-KY-2019-99）。

1.2? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《宮頸病變?nèi)A梯診斷技術(shù)》^[4]制定HR-HPV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用熒光PCR分型檢測宮頸細(xì)胞中人乳頭瘤病毒，其中16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、82中任意一型為陽性即可診斷為HR-HPV感染，其中任意一型感染為單一感染，≥2型感染為復(fù)合感染。

1.2.2? 宮頸病變診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》^[5]并結(jié)合病理報告制定宮頸病變診斷標(biāo)準(zhǔn)。將宮頸病變分為4級：宮頸炎，LSIL（包括核周挖空細(xì)胞或CINⅠ級），HSIL（包括CINⅡ～Ⅲ級），宮頸癌。

1.3? 年齡分組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織年齡分段標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為青年組（18～44歲）、中年組（45～59歲）、老年組（60～74歲）。

1.4? p16抑癌蛋白表達(dá)判定

采用免疫組化染色En Vision二步法檢測陰道鏡活檢或?qū)m頸錐切術(shù)后組織p16蛋白表達(dá)。參照文獻(xiàn)[6]進(jìn)行p16抑癌蛋白表達(dá)判定。p16以細(xì)胞核和/或細(xì)胞質(zhì)棕黃色著色為陽性表達(dá)，按p16蛋白陽性細(xì)胞占總細(xì)胞比例分為4組：陽性細(xì)胞<10%為p16（-）組;10%～30%為p16（+）組;31%～50%為p16（++）組;>50%為p16（+++）組。

1.5? 中醫(yī)體質(zhì)判定

參照《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定（ZYYXH/T157-2009）》^[7]制定《宮頸病變患者體質(zhì)調(diào)查量表》。該量表的一般資料包括患者姓名、性別、出生年月、年齡、學(xué)歷、工作情況、初次性生活年齡、性伴侶數(shù)，四診信息包括HR-HPV感染癥狀、舌象、脈象。由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)研究生于患者行陰道鏡檢查或?qū)m頸錐切術(shù)前進(jìn)行信息采集。

由2名高級職稱醫(yī)師負(fù)責(zé)質(zhì)量及總體進(jìn)度掌控，進(jìn)行體質(zhì)判斷^[7]，以病變患者主要體質(zhì)類型判定結(jié)果為“是”且轉(zhuǎn)化分最高者為其體質(zhì)類型，不考慮體質(zhì)兼夾情況。

1.6? 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②經(jīng)病理診斷宮頸病變定級明確者;③意識清醒，無明顯語言障礙，認(rèn)知功能正常，可描述病情者;④同意配合填寫完整的調(diào)查問卷者。

1.7? 排除標(biāo)準(zhǔn)

①宮頸人乳頭瘤病毒感染分型不明確者;②因各種原因不能或不愿行組織學(xué)檢查，無法明確病理診斷者;③合并其他肺、肝、脾、腎、心腦血管和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或其他惡性腫瘤，可能對體質(zhì)判斷造成較多混雜因素者;④合并精神、神經(jīng)疾病患者，不愿或無法配合者。

1.8? 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以

±s表示，采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以百分比表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染患者體質(zhì)分布

135例HR-HPV感染的宮頸病變患者體質(zhì)類型所占比例由高到低依次為：濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)、平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、特稟質(zhì)，各組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

將135例HR-HPV感染的宮頸病變患者中體質(zhì)類型例數(shù)相對較少者（占比<10%，包括氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、特稟質(zhì)）合并為其他體質(zhì)，對濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)、平和質(zhì)、氣虛質(zhì)及其他體質(zhì)類型與宮頸病變級別、HR-HPV感染特點(diǎn)、年齡等關(guān)系進(jìn)行分析。

2.2? 不同程度宮頸病變患者主要體質(zhì)類型比較

宮頸炎組以平和質(zhì)、濕熱質(zhì)為主，LSIL組和HSIL組以陽虛質(zhì)、濕熱質(zhì)為主，宮頸癌組以濕熱質(zhì)為主，宮頸炎組與HSIL組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²=18.133，P<0.05）;宮頸炎組與宮頸癌組比較比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²=10.106，P<0.05）。見表2。

2.3? 不同宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染特點(diǎn)患者主要體質(zhì)類型比較

宮頸HR-HPV單一感染組以平和質(zhì)、濕熱質(zhì)為主，復(fù)合感染組以濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)為主，單一感染組與復(fù)合感染組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²=12.480，P<0.05）。見表3。

2.4? 不同年齡組患者主要體質(zhì)類型比較

青年組以濕熱質(zhì)、平和質(zhì)、陽虛質(zhì)為主，中年組以陽虛質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣虛質(zhì)為主，老年組以陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)為主。青年組與中年組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²=12.944，P<0.05）;青年組與老年組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²=14.111，P<0.05），見表4。

2.5? 不同p16抑癌蛋白表達(dá)強(qiáng)度患者主要體質(zhì)類型比較

p16（-）組、p16（+）組以平和質(zhì)、陽虛質(zhì)為主，p16（++）組、p16（+++）組以濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)為主。p16（-）組與p16（+++）組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²=14.126，P<0.05）;p16（+）組與p16（+++）組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²=12.154，P<0.05）。見表5。

3? 討論

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，體質(zhì)是人體來源于先天，受后天飲食、情志、起居環(huán)境等因素影響而形成的相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)，是人體未發(fā)病時長期存在的生理病理狀態(tài)。《靈樞·百病始生》記載：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人……此必因虛邪之風(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形?！闭f明疾病的發(fā)生與否及傳變轉(zhuǎn)歸是機(jī)體內(nèi)在環(huán)境與外界致病因素共同作用的結(jié)果。人體體質(zhì)狀態(tài)決定著其對某些致病因素的易感性及疾病傳變方向。

3.1? 體質(zhì)與宮頸病變級別、宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染特點(diǎn)

HR-HPV是對人體體液分泌旺盛部位黏膜具有特殊親嗜性的病毒。有研究發(fā)現(xiàn)，90%以上的HSIL患者伴HR-HPV感染，其感染可能與長期口服避孕藥或糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致人體免疫力下降有關(guān)^[8-9]。免疫力在維持機(jī)體生理功能平衡與穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，偏頗體質(zhì)在一定程度上體現(xiàn)了免疫失衡情況，為HR-HPV感染提供條件，進(jìn)而引發(fā)CIN甚至癌變。

中醫(yī)學(xué)無HR-HPV感染相關(guān)概念，根據(jù)其帶下過多、色黃黏稠，赤白帶下，同房出血等特點(diǎn)，可將其歸屬于“帶下病”等范疇?！夺t(yī)宗金鑒》云：“帶下者，由于勞傷沖任，風(fēng)邪入于胞中，血受其邪，隨人臟氣濕熱、濕寒所化?！闭f明帶下病發(fā)病先有沖任之虛，后有邪氣入侵，根據(jù)不同臟腑之氣，從濕熱或寒濕化生而成。帶下病的形成離不開濕，《傅青主女科》論述帶下病病機(jī)“帶下俱是濕證”。人之體質(zhì)稟賦的差異導(dǎo)致臟腑之氣不同。王琦教授^[10]在討論體質(zhì)與發(fā)病相互關(guān)系時指出，某一體質(zhì)對具有相似病機(jī)的某類疾病具有相似易罹性，這一體質(zhì)即這類疾病的“共同土壤”。本研究顯示宮頸HR-HPV感染患者體質(zhì)類型以濕熱質(zhì)和陽虛質(zhì)最多，印證了前人的病機(jī)論述，與朱麗紅等^[11]研究認(rèn)為CIN主要見于濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)結(jié)果一致。本研究顯示，HR-HPV單一感染多見于平和質(zhì)、濕熱質(zhì)，復(fù)合感染多見于濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì);宮頸炎組平和質(zhì)居多，LSIL、HSIL、宮頸癌組均以濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)為主。說明感染重、病情重者濕熱體質(zhì)和陽虛體質(zhì)更加突出。以陽氣虧虛為主要特征的陽虛質(zhì)御邪能力不足，HR-HPV趁虛入侵。以濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主要特征的濕熱質(zhì)者能為HR-HPV提供適宜的生存環(huán)境，使這一類疾病有發(fā)生的“共同土壤”，易重復(fù)感染、多重感染或持續(xù)感染，進(jìn)而引發(fā)宮頸上皮內(nèi)病變，甚至進(jìn)展為宮頸癌。

3.2? 體質(zhì)與年齡

體質(zhì)隨著年齡的增長發(fā)生改變^[12-13]。本研究表明，在HR-HPV感染的宮頸病變患者中，青年組和中年組以濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)為主，老年組以陽虛質(zhì)為主。現(xiàn)代社會青年人飲食過于肥甘厚膩，且過度飲酒、熬夜等現(xiàn)象普遍存在，日久傷脾，脾胃運(yùn)化失常，痰濕水液內(nèi)停，日久濕熱內(nèi)生或/和外感而成濕熱質(zhì)。濕熱質(zhì)與濕熱之邪同氣相求，機(jī)體易受HR-HPV侵襲，濕熱之邪黏滯纏綿，HR-HPV難以清除或反復(fù)發(fā)病，進(jìn)而導(dǎo)致宮頸病變。

《靈樞·天年》云：“四十歲，五臟六府十二經(jīng)脈，皆大盛以平定，腠理始疏，榮華頹落，發(fā)頗斑白，平盛不搖，故好坐?！敝欣夏暝谏砩细髋K腑機(jī)能由盛逐漸轉(zhuǎn)衰，如《素問·上古天真論篇》言：“五七陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮;六七，三陽脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白?！迸?5歲后脾胃是最早顯現(xiàn)出衰老跡象的臟腑，陽明脈衰，溫煦、受納失職，面焦發(fā)墮;42歲后三陽脈衰，面焦發(fā)白。日久及腎，脾腎陽虛而成以虛寒表現(xiàn)為主要特征的陽虛質(zhì)，此時伴隨陽虛而來的是機(jī)體對外來致病邪氣的防御及清除能力下降，HR-HPV感染難以消除而呈持續(xù)感染、多重感染、反復(fù)感染的狀態(tài)，加之其他因素作用，從而引發(fā)病變。

3.3? 體質(zhì)與p16抑癌蛋白

目前，體質(zhì)與腫瘤關(guān)系的研究越來越多，但關(guān)于病理蛋白與體質(zhì)相關(guān)性研究較少。p16蛋白是最早被發(fā)現(xiàn)的抑癌蛋白之一，主要通過調(diào)控細(xì)胞周期實(shí)現(xiàn)抑瘤作用，當(dāng)某些致病因素導(dǎo)致其缺失、突變或甲基化，失去對細(xì)胞周期的調(diào)控作用，細(xì)胞進(jìn)入惡性增殖狀態(tài)^[14]。因此，p16抑癌蛋白高表達(dá)僅見于細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制受損組織中。通過體質(zhì)的基因、蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，濕熱質(zhì)與平和質(zhì)比較，免疫應(yīng)答、炎癥、細(xì)胞凋亡等相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，陽虛質(zhì)與平和質(zhì)比較，免疫相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào)，p16抑癌蛋白是細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白之一^[15-16]。結(jié)合本研究結(jié)果，p16抑癌蛋白高表達(dá)主要見于濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)患者，即宮頸病變患者體質(zhì)類型與p16抑癌蛋白表達(dá)強(qiáng)弱有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，HR-HPV感染的宮頸病變患者平和質(zhì)居第三，平和質(zhì)主要分布于宮頸炎組、單一HPV感染組、青年組、p16抑癌蛋白陰性表達(dá)組，這可能與本次研究HR-HPV感染人群以青年居多有關(guān)，而宮頸炎為HR-HPV感染創(chuàng)造條件，平和質(zhì)者具有較強(qiáng)免疫防御功能，雖有HR-HPV感染但以單一感染為主，且可能通過自身免疫功能清除HR-HPV，從而避免嚴(yán)重宮頸病變的發(fā)生。

綜上所述，HR-HPV感染的宮頸病變患者以濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)多見，其主要體質(zhì)類型與HR-HPV感染特點(diǎn)、年齡、p16抑癌蛋白表達(dá)強(qiáng)弱有關(guān)。提示臨床防止HPV感染要注重調(diào)治患者偏頗體質(zhì)，糾正未發(fā)病者的易患體質(zhì);對于輕度宮頸病變患者，應(yīng)增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體疾病自愈可能;對于重度病變患者，應(yīng)阻止病變進(jìn)展，防止發(fā)生宮頸癌;對于癌變者，應(yīng)固本扶正，防止其復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以達(dá)到“未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)”的目的。但本研究范圍較為局限，患者以青年人為主，樣本量較小，后續(xù)應(yīng)深入研究。

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（收稿日期：2019-08-17）

（修回日期：2019-09-08;編輯：季巍?。?/p>

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81774360）

通訊作者：馬秀麗，E-mail：maxl-2002@126.com