周慶調(diào) 鄭小冬 王葉平

[摘要] 目的 探討孕早期血清胎盤生長因子（PLGF）、妊娠相關(guān)蛋白（PAPP-A）聯(lián)合檢測對子癇前期早期預(yù)測的意義。 方法 選取2018年2～12月在我院正規(guī)產(chǎn)檢并分娩的1000例初產(chǎn)婦。于孕9～13+6周留取靜脈血標本。根據(jù)隨訪結(jié)果，剔除有妊娠合并癥或并發(fā)癥，且未診斷為子癇前期的孕婦。559例孕婦納入研究，分為正常對照組505例（無妊娠合并癥及并發(fā)癥）及子癇前期組54例（早發(fā)型子癇前期11例，晚發(fā)型子癇前期43例）。檢測子癇前期組和正常對照組的血清PLGF及PAPP-A。比較PLGF、PAPP-A血清指標在兩組間的差異。應(yīng)用受試者工作曲線（ROC曲線）分析PLGF、PAPP-A單獨及聯(lián)合預(yù)測子癇前期的價值。 結(jié)果 子癇前期組血清中PLGF、PAPP-A水平顯著低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。早發(fā)型子癇前期孕婦血清中PLGF、PAPP-A水平顯著低于晚發(fā)型子癇前期孕婦，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。PLGF預(yù)測子癇前期的ROC曲線下面積為0.542，PAPP-A預(yù)測子癇前期的ROC曲線下面積為0.642，兩者聯(lián)合預(yù)測子癇前期的ROC曲線下面積為0.856，最佳約登指數(shù)為0.563，靈敏度和特異度分別為90.2%及66.2%。 結(jié)論 孕早期血清PLGF、PAPP-A對子癇前期的發(fā)生有一定的預(yù)測價值，聯(lián)合預(yù)測價值優(yōu)于單項預(yù)測。

[關(guān)鍵詞] 子癇前期;孕早期;PLGF;PAPP-A

[Abstract] Objective To explore the predictive significance of combined detection of serum placental growth factor（PLGF） and pregnancy-associated plasma A（PAPP-A） for preeclampsia in early pregnancy. Methods 1000 primiparas who were routinely examined and delivered in our hospital from February to December 2018 were selected. Venous blood samples were taken at 9-13+6 weeks of gestation. According to the follow-up results， 559 pregnant women were included in the study， excluding who had no pregnancy comorbidity or complications and not diagnosed with pre-eclampsia. 559 pregnant women were divided into normal control group with 505 cases（no pregnancy comorbidity and complications） and pre-eclampsia group（11 cases of early onset preeclampsia， 43 cases of late onset preeclampsia）. Serum PLGF and PAPP-A were detected in the pre-eclampsia group and the normal control group. The PLGF and PAPP-A serum indexes were compared among the three groups. The receiver operating curve（ROC curve） was used to analyze the value of PLGF， PAPP-A alone and in combination to predict pre-eclampsia. Results The levels of serum PLGF and PAPP-A in the pre-eclampsia group were significantly lower than those in the normal control group（P<0.05）. The levels of PLGF and PAPP-A in serum of early preeclampsia group were significantly lower than those in late-onset preeclampsia group（P<0.05）. The area under the ROC curve of pre-eclampsia predicted by PLGF was 0.542 and the area under the ROC curve of pre-eclampsia predicted by PAPP-A was 0.642. The area under the ROC curve of preeclampsia predicted by the combination of the two was 0.856， and the optimal Yoden index was 0.563， and the sensitivity and specificity were 90.2% and 66.2%， respectively. Conclusion Serum PLGF and PAPP-A in early pregnancy have certain predictive value for the occurrence of preeclampsia， and the value of combined prediction is better than that of single prediction.

[Key words] Preeclampsia; Early pregnancy; PLGF; PAPP-A

子癇前期[1]是一種妊娠期特發(fā)性疾病，主要表現(xiàn)為妊娠20周后出現(xiàn)的高血壓、蛋白尿，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒患病率及病死率升高的主要原因之一。妊娠相關(guān)蛋白（Pregnancy-associated plasma A，PAPP-A）是由滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生的一種高糖化蛋白，在胎盤形成中具有重要作用。胎盤生長因子（Placental growth factor，PLGF）亦為滋養(yǎng)細胞合成的蛋白，其對滋養(yǎng)層細胞和內(nèi)皮細胞功能有獨特的調(diào)節(jié)作用。PAPP-A和PLGF是目前研究子癇前期最為廣泛的兩個血清學(xué)指標。本研究旨在分析孕早期PLGF和PAPP-A聯(lián)合檢測對子癇前期的早期預(yù)測價值，探討其在降低子癇前期的發(fā)病率和通過早期干預(yù)降低并發(fā)癥發(fā)生中的意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2～12月在我院正規(guī)產(chǎn)檢并分娩的1000例初產(chǎn)婦。根據(jù)隨訪結(jié)果，剔除有妊娠合并癥或并發(fā)癥且無子癇前期的孕婦，559例納入研究，分正常對照組505例及子癇前期組54例（早發(fā)型子癇前期11例，晚發(fā)型子癇前期43例），兩組孕婦年齡、孕產(chǎn)次、身高、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過，所有孕婦均已簽訂知情同意書。診斷標準：按我國2012版妊娠期高血壓疾病診治指南，子癇前期診斷標準：在妊娠20周及以后新出現(xiàn)的高血壓和蛋白尿的綜合征或無蛋白尿，但存在多系統(tǒng)功能障礙的疾病，如血小板計數(shù)減少、肝腎功能不全、肺水腫和腦血管意外等。妊娠34周發(fā)病的子癇前期為早發(fā)型子癇前期，34周之后發(fā)病的為晚發(fā)型子癇前期[2]。納入標準：①單胎初產(chǎn)婦;②無子癇前期高危因素者。排除標準：輔助生育者;胎兒染色體異?；蛴兄卮蠼Y(jié)構(gòu)異常者;慢性高血壓者;多胎妊娠者;孕婦有慢性疾病（如腎臟和心臟疾病、自身免疫性疾病、糖尿?。┱?。

1.2 方法

收集孕婦一般資料，包括年齡、身高、孕前體重及體重指數(shù)，于妊娠9～13+6周留取血清標本。最后對納入研究的559例孕婦檢測血清PLGF、PAPP-A值。PLGF及PAPP-A均用perkin elmer 1235檢測儀檢測，方法采用時間分辨熒光法檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSSl8.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料符合正態(tài)分布，采用（x±s）表示，組間獨立樣本比較采用t檢驗;非正態(tài)分布采用中位數(shù)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;用相對危險度、敏感度及特異度檢驗預(yù)測子癇前期價值。再應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線及約登指數(shù)評判各血清指標的預(yù)測價值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子癇前期發(fā)生率

1000例孕婦發(fā)生子癇前期54例，子癇前期發(fā)生率為5.4%，其中早發(fā)型子癇前期11例，晚發(fā)型子癇前期43例。

2.2 兩組孕婦PLGF、PAPP-A水平比較

正常對照組PLGF水平為（200.3±14.9）μg/L，PAPP-A水平為（2790±345）mIU/L;子癇前期組孕婦PLGF水平為（183.2±30.3）μg/L，PAPP-A水平為（2430±360）mIU/L。子癇前期組孕早期血清中PLGF、PAPP-A水平顯著低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。早發(fā)型子癇前期孕婦PLGF水平為（143.5±12.5）μg/L，PAPP-A水平為（2161±231）mIU/L;晚發(fā)型子癇前期孕婦PLGF水平為（188.2±25.3）μg/L，PAPP-A水平為（2610±240）mIU/L。早發(fā)型子癇前期孕婦血清中PLGF、PAPP-A水平顯著低于晚發(fā)型子癇前期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 ROC曲線分析

分別用PLGF、PAPP-A預(yù)測子癇前期的發(fā)生。PLGF預(yù)測子癇前期的ROC曲線下面積為0.542[95%CI（0.431，0.621）];PAPP-A預(yù)測子癇前期的ROC曲線下面積為0.642[95%CI（0.565，0.719）];兩者聯(lián)合預(yù)測子癇前期的ROC曲線下面積為0.856[95%CI（0.827， 0.881）]，聯(lián)合檢測時最佳約登指數(shù)為0.563，靈敏度和特異度分別為90.2%及66.2%。

3 討論

3.1 早期預(yù)測子癇前期的重要意義

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種，是妊娠期特發(fā)疾病，其嚴重威脅母嬰健康。嚴重并發(fā)癥有高血壓腦病、腦血管意外、高血壓危象、子癇、心衰、肺水腫、胎盤早剝、HELLP綜合征、肝腎功能損害。子癇前期發(fā)病一般在中晚孕期，但導(dǎo)致其發(fā)病的血清學(xué)變化在妊娠早期就已發(fā)生。顧瑋等[3]利用早中唐篩的結(jié)果預(yù)測子癇前期，但其特異度低。有學(xué)者表明早孕期聯(lián)合篩查預(yù)測子癇前期有臨床價值[4，5]。如能在孕早期時明確診斷并預(yù)測妊娠后期的子癇前期發(fā)病風(fēng)險有助于正確進行妊娠期管理與干預(yù)，以降低嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。澳大利亞的大規(guī)模隊列研究表明[6]，對孕早期的單胎妊娠孕婦使用聯(lián)合篩查方案，能夠有效預(yù)測子癇前期的發(fā)生，使用低劑量阿司匹林作為篩查高風(fēng)險人群的干預(yù)措施，能顯著減少早發(fā)型子癇前期的發(fā)生。該研究采用2%的風(fēng)險界值，對篩查高風(fēng)險人群于孕16周前開始口服低劑量阿司匹林（150 mg，1次/d）至34孕周作為干預(yù)措施，干預(yù)組2666例活產(chǎn)孕婦早發(fā)型子癇前期的發(fā)生率為0.038%（1/2666），低于觀察組[0.40%（12/3013）]（P<0.01）。該研究保守推論，如果使用早孕期聯(lián)合方案進行篩查并對篩查高風(fēng)險孕婦采用干預(yù)措施，每篩查296例孕婦，并對29例高風(fēng)險孕婦進行干預(yù)，就能減少1例早發(fā)型子癇前期的發(fā)生。

3.2 子癇前期的發(fā)病機制

子癇前期的病因仍不明，但該疾病在胎盤娩出后很快得到自愈或緩解，因此也稱為“胎盤源性疾病”[7]，它是母胎、胎盤、環(huán)境、飲食、遺傳等諸多因素作用的結(jié)果。目前比較公認的“兩階段學(xué)說”，第一即子宮螺旋動脈重鑄障礙，滋養(yǎng)細胞缺血釋放多種胎盤因子;第二胎盤因子進入血循環(huán)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的激活及血管內(nèi)皮細胞損傷，從而引起各種臨床癥狀[1]。因此，目前對子癇前期的早期預(yù)測基本與血管內(nèi)皮細胞損傷及滋養(yǎng)細胞缺血有關(guān)[8，9]。Azizieh F等[10]的研究也提示全身炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷會導(dǎo)致一系列血清學(xué)變化，其中某些血清學(xué)水平的變化在孕早期就出現(xiàn)。Conde-Agudelo A等[11]研究表明早孕期低水平的PAPP-A與子癇前期的發(fā)生有關(guān)，同時Cetin I等[12]研究也提示早孕期PLGF水平與子癇前期等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。本研究中的PLGF、PAPP-A在子癇前期孕婦孕早期出現(xiàn)變化與上述相符。

3.3 PLGF、PAPP-A與子癇前期發(fā)病的相關(guān)性

PAPP-A屬于胰島素樣生長因子相關(guān)的金屬酶蛋白，是由胎盤滋養(yǎng)細胞與蛻膜所產(chǎn)生的一類大分子糖蛋白，其不能通過胎盤。它在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞，浸潤子宮蛻膜，維持胎兒及胎盤的正常生長起重要作用。許多研究提示患有子癇前期的孕婦在妊娠早期檢測血清學(xué)PAPP-A水平明顯低于正常孕婦[13-15]，這與本研究相一致。同時本研究提示早發(fā)型子癇前期孕婦血清中PAPP-A顯著低于晚發(fā)型子癇前期，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明PAPP-A不僅可以預(yù)測子癇前期的發(fā)病，而且可以進一步提示早發(fā)型或晚發(fā)型子癇前期。如陳宏霞等[16]研究顯示，在孕12～16周以PAPP-A<1300 mIU/L為診斷界值預(yù)測早發(fā)型子癇前期，敏感性為94.2%，特異性為90.8%，約登指數(shù)為0.85時，具有良好預(yù)測價值。由于本研究樣本量小，關(guān)于PAPP-A診斷早發(fā)型子癇前期的界值尚需進一步研究。

胎盤生長因子是血管內(nèi)皮生長因子家族成員之一。主要由合體滋養(yǎng)細胞層細胞合成，主要生物學(xué)功能是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和激活，促進胎盤血管的生成，促進滋養(yǎng)細胞的增殖及侵襲，增加血管通透性。Nadia Alfaidy等[17-18]研究提出，PLGF在調(diào)節(jié)胎盤血管形成過程中有重要作用，同時發(fā)現(xiàn)在子癇前期患者孕早期血清中的PLGF水平明顯降低，與本研究結(jié)果相一致。子癇前期患者PLGF降低，因此有學(xué)者[19]提出補充外源性PLGF有可能作為子癇前期的治療途徑。本研究提示PLGF預(yù)測子癇前期的ROC曲線下面積為0.542，預(yù)測意義不大，這可能于健康孕婦PLGF水平范圍很廣，個體差異大，使得它的單獨預(yù)測價值不高。

3.4 PLGF與PAPP-A的聯(lián)合預(yù)測前景

單獨一個因子預(yù)測子癇前期一般不能達到臨床所需，理論上多種指標的聯(lián)合預(yù)測可提高篩查敏感度和特異度。陳衛(wèi)中等[20]指出，一般情況下，ROC曲線下面積在0.5～0.7時預(yù)測準確性較低，在0.7～0.9時，預(yù)測準確性明顯提高。本研究提示聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積為0.856，明顯高于單項預(yù)測，且敏感度為90.2%，特異度為66.2%，預(yù)測效能最高。

綜上所述，PLGF、PAPP-A聯(lián)合檢測可預(yù)測子癇前期的發(fā)病，從而可以加強疾病監(jiān)測，于早期干預(yù)治療（如補鈣，小劑量阿司匹林）來預(yù)防或減輕子癇前期帶來的危害。

[參考文獻]

[1] 謝幸，茍文麗. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 第8版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：64-70.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會分會妊娠期高血壓疾病學(xué)組. 妊娠期高血壓疾病診治指南（2015版）[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（10）：721-728.

[3] 顧瑋，林婧，侯艷艷. 妊娠早中期孕婦血清中β-HCG、PAPP-A、AFP及uE3水平檢測在聯(lián)合預(yù)測子癇前期中的價值[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（2）：101-107.

[4] 胡靜，陳沂，高勁松. 早孕期聯(lián)合篩查預(yù)測子癇前期[J]. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，20（1）：2-6.

[5] Akolekar R，Syngelaki A，Poon L，et al. Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers[J]. Fetal Diagn Ther，2013，33（1）：8-15.

[6] Park F，Russo K，Williams P，et al. Prediction and prevention of early-onset pre-eclampsia：Impact of aspirin after first-trimester screening[J]. Ultrasound Obstet Gynecol，2015，46（4）：419-423.

[7] 林其德. 對子癇前期的新認識[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44（2）：81-83.

[8] Levine RJ，Maynard SE，Qian C，et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia[J]. N Engl J Med，2004，350（7）：672-683.

[9] Levine RJ，Lam C，Qian C，et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia[J].N Engl J Med，2006，355（10）：992-1005.

[10] Azizieh F，Raghupathy R，Makhseed M. Maternal cytokine production patterns in women with pre-eclampsia[J].Am J Repord Immunol，2005，54（1）：30-37.

[11] Conde-Agudelo A，Bird S，Kennedy SH，et al. First- and second-trimester tests to predict stillbirth in unselected pregnant women：a systematic review and meta-analysis[J].BJOG，2015，122（1）：41-55.

[12] Cetin I，Mazzocco MI，Giardini V，et al. PlGF in a clinical setting of pregnancies at risk of preeclampsia and/or intrauterine growth restriction[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2017，30（2）：144-149.

[13] Poon LC，Kametas NA，Maiz N，et al. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy[J]. Hypertension，2009，53（5）：812-818.

[14] Saxena AR，Seejy EW，Rich-Edwards JW，et al. First trimester PAPP-A levels correlate with sFlt-1 levels longitudinally in pregnant women with and without preeclampsia[J]. BMC Pregnancy Childbirth，2013，13（4）：85-94.

[15] 蔣比芬，周斌. 血小板參數(shù)、凝血指標、CRP及PAPD-A在早發(fā)型子癇前期患者中表達的意義[J]. 中外醫(yī)療，2018，37（32）：23-25.

[16] 陳宏霞，曹伍蘭. 妊娠期高血壓疾病妊娠相關(guān)蛋白A與胎盤病理改變的關(guān)系[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2011，27（1）：63-65.

[17] Nadia Alfaidy，Pascale Hoffmann，Boufettal H，et al. The multiple roles of EG-VEGF/PROK1 in normal and pathological placental angiogenesis[J]. Biomed Res Int，2014，2014：451906.

[18] Tjwa M，Luttun A，Autiero M，et al. VEGF and PLGF：Two pleiotropic growth factors with distinct roles in development abd homeostasis[J]. Cell Tissue Res，2003，314（1）：5-14.

[19] 沈偉衛(wèi)，呂時銘. 胎盤生長因子：一項預(yù)測子癇前期的重要指標[J]. 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，41（11）：879-882.

[20] 陳衛(wèi)中，倪宗瓚，潘曉平，等. 用ROC曲線確定最佳臨界點和可疑值范圍[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，32（7）：729-731.

（收稿日期：2019-04-17）