劉茂希 張毅勛 馮毅 白文啟 江波 劉海義

山西省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科（太原030013）

直腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，無(wú)論是在世界范圍還是在我國(guó)其發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)。然而，我國(guó)約40%的患者在初次就診時(shí)已是晚期，這些患者中絕大多數(shù)卻是肝轉(zhuǎn)移。面對(duì)如此嚴(yán)峻的形式，對(duì)于如何改善直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后是目前臨床研究工作的熱點(diǎn)之一。對(duì)于直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，mFOLFOX6 化療+西妥昔靶向治療是治療Kras、N-RAS 及Braf 是野生型患者的主要治療手段［1］。但是據(jù)臨床報(bào)道顯示，該方案卻表現(xiàn)出明顯的毒副作用，尤其免疫系統(tǒng)毒性尤為突出［2］。因此有必要優(yōu)化該方案，以期在提高臨床療效的同時(shí)降低對(duì)免疫系統(tǒng)的損害。脾多肽作為一種免疫增強(qiáng)劑已在臨床中大量使用，其可以修復(fù)紊亂的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)患者的抵抗力。文獻(xiàn)報(bào)道化療聯(lián)合脾多肽注射液通過(guò)改善患者的免疫功能來(lái)改善患者預(yù)后［3］。毛山山等［4］研究顯示脾多肽注射液聯(lián)合mFOLFOX6 方案治療晚期結(jié)腸癌可以提高近期T 淋巴細(xì)胞亞群免疫功能，但脾多肽與mFOLFOX6化療合西妥昔靶向治療直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者聯(lián)用的方案目前并未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。故本研究采用脾多肽與mFOLFOX6 化療聯(lián)合西妥昔方案治療2014年1月至2017年12月療直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，取得較好效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2014年1月至2017年12月山西省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科收治的60例直腸癌肝轉(zhuǎn)移且Kras、N-RAS 及Braf 基因均是野生型的患者，均經(jīng)多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）討論需行mFOLFOX6 方案化療+西妥昔轉(zhuǎn)化治療，其中男29例，女31例，年齡（64.67 ± 12.53）歲。采用隨機(jī)對(duì)照的方法將該60例患者分為觀察組與對(duì)照組，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)、穿刺病理活檢或組織病理學(xué)診斷確診為同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，且經(jīng)二代測(cè)序驗(yàn)證患者Kras、N-RAS 及Braf 基因均是野生型；（2）確診時(shí)無(wú)肝外轉(zhuǎn)移；（3）預(yù)期生存期不低于8 周；（4）KPS 評(píng)分均超過(guò)70 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心臟、肝、腎等重要臟器功能出現(xiàn)嚴(yán)重不全者；（2）接受過(guò)其他免疫治療或者放化療者；（3）處于妊娠、哺乳期；（4）難以配合的患者；（5）血常規(guī)出現(xiàn)異常者。本研究經(jīng)山西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均知情并簽訂同意書(shū)。

1.2 治療方法對(duì)照組采取mFOLFOX6全身化療+西妥昔靶向化療。第1 天：以85 mg/m2劑量的奧沙利鉑進(jìn)行靜滴，持續(xù)時(shí)間2 h；以500 mg/m2劑量的西妥昔進(jìn)行靜滴，持續(xù)時(shí)間2 h。第1-2 天，以劑量為200 mg/m2的左亞葉酸鈣進(jìn)行靜滴，持續(xù)時(shí)間2 h；以400 mg/m2的5-氟尿嘧啶靜推，并以600 mg/m2的5-氟尿嘧啶持續(xù)微量泵入，持續(xù)48 h 結(jié)束本療程化療，間隔2 周后再次進(jìn)行化療，連續(xù)化療4 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合由吉林豐生制藥有限公司生產(chǎn)的脾多肽注射液（規(guī)格2 mL/支）進(jìn)行全身化療，0.9%的氯化鈉注射液250 mL+脾多肽注射液6 mL 進(jìn)行靜滴，1 次/d，連續(xù)10 d，14 d 為一個(gè)周期，連用4 個(gè)周期［4］。化療前1 d 與第4 個(gè)周期化療后2 周分別化驗(yàn)血常規(guī)，肝腎功能及免疫功能，注意患者的用藥反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)采取相應(yīng)的治療措施。

1.3 觀察指標(biāo)（1）患者一般資料包括年齡、性別、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、PS 評(píng)分及病理類(lèi)型；（2）臨床療效：化療4 個(gè)周期結(jié)束后，依據(jù)RECIST 指南對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展，有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%；（3）免疫功能：患者治療前1 d 與治療4 個(gè)周期后2 周抽取外周靜脈血，流式細(xì)胞儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）和NK 細(xì)胞百分比；（4）監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)情況，包括骨髓抑制反應(yīng)、肝腎損傷、腹瀉及神經(jīng)毒性；（5）按照KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者化療第4 個(gè)周期后2 周進(jìn)行KPS 評(píng)分，其升高＞10 分為升高，減少＞10 分為減少，增加或者減少少于10 分為穩(wěn)定，生存質(zhì)量改善率=（升高+穩(wěn)定例數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組年齡、性別及PS 評(píng)分及肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)，結(jié)果顯示，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者一般資料Tab.1 General information on patients with liver metastases from colorectal cancer±s

表1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者一般資料Tab.1 General information on patients with liver metastases from colorectal cancer±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)30 30性別（例）男15 14 0.056 0.634女1 15 16 12 14年齡（歲）65.03±12.19 64.27±12.94 0.098 0.607 PS 評(píng)分0 18 16 0.123 0.463肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目7.32±2.19 7.24±1.29 0.089 0.619

2.2 兩組有效率比較觀察組完全緩解1例，部分緩解10例，穩(wěn)定16例，進(jìn)展3例，有效率為36.7%；對(duì)照組依次分別為：0、8、16、6例，有效率為26.7%。兩組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.176，P=0.278）。

2.3 兩組治療前后免疫功能比較化療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療后對(duì)照組，CD3+、CD4+T 數(shù)值以及CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值較化療前均降低（P＜0.05），而CD8+T 細(xì)胞數(shù)值則有升高（P＜0.05），觀察組與之相反；化療后觀察組患者CD3+、CD4+T 細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值較對(duì)照組升高（P＜0.05），CD8+T 細(xì)胞數(shù)值則降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后免疫功能比較Tab.2 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment ±s

表2 兩組治療前后免疫功能比較Tab.2 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment ±s

注：與化療前相比，aP ＜0.05；與觀察組化療相比，bP ＜0.05

組別對(duì)照組化療前化療后觀察組化療前化療后例數(shù)30 CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK 49.02±8.73 40.12±6.71a 27.82±7.01 21.32±5.05a 30 50.21±8.66 74.02±9.37ab 28.52±6.44 45.17±5.88ab 30.23±4.67 31.23±5.14 0.91±0.18 0.71±0.26a 4.88±2.23 4.78±3.24 29.23±4.99 21.33±5.37ab 0.92±0.13 1.71±0.11ab 4.58±3.23 4.88±2.29

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較觀察組與對(duì)照組骨髓抑制反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而其他化療不良反應(yīng)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行處理后，未對(duì)患者的治療產(chǎn)生影響。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)的比較Tab.3 Comparison of adverse reactions between the two groups例

2.5 兩組治療后KPS 和生存質(zhì)量評(píng)分比較觀察組治療后KPS 評(píng)分為（87.1 ± 5.1）分高于對(duì)照組為（75.1 ± 5.8）分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 4.815 1，P= 0.044 8）。兩組生存質(zhì)量改善率比較，觀察組患者生存質(zhì)量改善率（80%）優(yōu)于對(duì)照組（60%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.35，P=0.003）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后生存質(zhì)量比較Tab.4 Comparison of quality of life after treatment between the two groups例

3 討論

大腸癌作為我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，目前我國(guó)35 歲以上人群結(jié)直腸癌發(fā)病率高達(dá)（24～35）/10 萬(wàn)，且每年以4.2%的速度迅速增長(zhǎng)，形式極其嚴(yán)峻［5-6］。我國(guó)大約40%的大腸癌患者初診是即晚期，而肝轉(zhuǎn)移占晚期患者的覺(jué)大多數(shù)。大腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療目前主要采用綜合治療［7-8］。大多數(shù)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在以基因檢測(cè)為基礎(chǔ)的靶向治療過(guò)程中獲益。然而，化療藥物+靶向治療會(huì)引起患者免疫功能紊亂，從而降低患者對(duì)化療的耐受和依從性，以至于影響患者的預(yù)后［9-10］。對(duì)于如何預(yù)見(jiàn)化療毒副反應(yīng)，并提前予以干預(yù)，改善患者對(duì)化療耐受并提高患者的生存質(zhì)量是目前大腸癌肝轉(zhuǎn)移化療+靶向治療過(guò)程的中的熱點(diǎn)問(wèn)題。

研究發(fā)現(xiàn)腫瘤治療失敗的重要因素之一即是癌細(xì)胞逃逸機(jī)體的免疫應(yīng)答和抑制外周血免疫細(xì)胞的功能?；熕幬锞哂蟹翘禺愋裕粌H能殺死癌細(xì)胞，對(duì)包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的正常細(xì)胞都有殺傷作用，從而導(dǎo)致化療患者免疫功能進(jìn)一步降低［11-12］。

據(jù)研究顯示，脾多肽是由健康小牛脾臟提取物制成的含有核糖、總糖、游離氨基酸及多肽的分子量＜6 000 的無(wú)菌水溶液。由于其具有刺激骨髓造血，增加白細(xì)胞數(shù)目及提升血小板數(shù)目已經(jīng)用于治療白血病和再生障礙性貧血［13-14］。脾多肽注射液具有增強(qiáng)免疫應(yīng)答和糾正紊亂免疫系統(tǒng)的功能［15］，在乳腺癌、肺癌、食管癌及大腸癌中都有報(bào)道其能降低化療患者骨髓抑制毒副作用［16-19］。

故本研究將脾多肽引入mFOLFOX6 化療+西妥昔靶向治療方案，以期了解是否具有改善免疫毒性的作用，本研究發(fā)現(xiàn)，治療4 個(gè)周期后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，而CD8+低于對(duì)照組，但是NK 細(xì)胞百分比變化不明顯。CD3+T 細(xì)胞代表人體總T 細(xì)胞水平。CD8+T 細(xì)胞能直接識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。CD4+T 細(xì)胞在人體免疫系統(tǒng)中起十分重要的作用，反映了機(jī)體免疫功能狀況，與CD8+T 細(xì)胞協(xié)作抵御外侵。CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值是臨床診斷人體免疫功能發(fā)生紊亂的敏感指標(biāo)，只有當(dāng)兩者在適當(dāng)?shù)谋壤?，機(jī)體細(xì)胞免疫功能才能發(fā)揮正常的作用［20-22］，該結(jié)果證實(shí)脾多肽注射液在直腸癌肝轉(zhuǎn)移行化療+靶向治療的過(guò)程中也具有增強(qiáng)免疫應(yīng)答和糾正紊亂免疫系統(tǒng)的功能。對(duì)于兩組間NK 細(xì)胞百分比變化不明顯，這一結(jié)果和脾多肽注射液在乳腺癌患者化療過(guò)程中對(duì)外周血NK 細(xì)胞百分比的影響相一致［23］，其原因可能和腫瘤微環(huán)境相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，證明脾多肽注射液對(duì)于改善患者行為認(rèn)知、提高化療耐受及調(diào)節(jié)全身狀態(tài)也有積極作用。事實(shí)上腫瘤患者的預(yù)后與患者的生存質(zhì)量密切相關(guān)。本研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)脾多肽注射液的這一重要作用。

從以上結(jié)果看，脾多肽具有提高腫瘤化療導(dǎo)致的免疫功能低下的作用，主要原因可能為脾多肽注射液通過(guò)促進(jìn)T 細(xì)胞成熟增強(qiáng)抵抗力和阻斷細(xì)胞糖酵解來(lái)阻斷腫瘤細(xì)胞的能量來(lái)源，從而使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)生停滯，增強(qiáng)化療效果。鑒于脾多肽注射液對(duì)免疫功能及生活治療的改善作用，其應(yīng)該可以改善惡性腫瘤患者的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組的有效率與對(duì)照組之間無(wú)顯著差異，其可能與本研究標(biāo)本數(shù)目過(guò)少和治療周期較短有關(guān)。在下一步研究將擴(kuò)大樣本量和增加治療周期來(lái)進(jìn)一步探討脾多肽對(duì)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床療效的影響。

綜上所述，在直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療過(guò)程中，采用化療+靶向同時(shí)配合使用脾多肽注射液，可以糾正紊亂的免疫系統(tǒng)，改善患者的全身狀態(tài)，提高患者的生存質(zhì)量。脾多肽注射液對(duì)該類(lèi)患者具有良好的輔助作用，值得在臨床上予以廣泛推廣。