楚澤浩 董露露 王芳 谷元廷

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)TNM分期方法，乳腺癌分為0期、I期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期。病理類型可分為浸潤(rùn)性癌和非浸潤(rùn)性癌。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，有許多臨床亞型[2]，根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)以及ERBB2受體(HER2)的狀態(tài)，乳腺癌可分為L(zhǎng)uminalA型、LuminalB型、ERBB2+型以及Basal-like型。在臨床工作中，乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物較少且靈敏度較低，然而許多研究表明,催乳素(PRL)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[3-4]。本研究通過收集大量乳腺癌患者以及良性乳腺疾病患者的臨床資料，分析PRL、VEGF與乳腺癌的分期、病理類型、分子分型的關(guān)系，進(jìn)一步提高對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí)，并探討催乳素、VEGF在乳腺癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移中作用。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2015-01—2019-08間我院收治的758例乳腺癌患者為觀察組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理結(jié)果確診為乳腺癌，且行免疫組織化學(xué)檢測(cè)。(2)患者為初次就診，之前未行化療、內(nèi)分泌及靶向藥物治療。(3)非妊娠期及哺乳期女性，且不合并其他部位惡性腫瘤。(4)有完整的病歷資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果(包括PRL、VEGF等)。年齡26～71歲，平均49.1歲。TNM 0期63例(8.3%)，I期104例(13.7%)，Ⅱ期343例(45.2%)，Ⅲ期207例(27.3%)，Ⅳ期41例(5.4%)。浸潤(rùn)性癌695例(91.7%)，包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌597例(78.7%)、浸潤(rùn)性小葉癌60例(7.9%)、腺癌12例(1.6%)、硬癌9例(1.2%)、黏液腺癌6例(0.8%)、小管癌4例(0.5%)、其他浸潤(rùn)性癌7例(0.9%)。非浸潤(rùn)性癌63例(8.3%)，包括導(dǎo)管內(nèi)癌52例(6.9%)、小葉原位癌11例(1.5%)。分子分型為L(zhǎng)uminalA型218例(28.9%)、LuminalB型321例(42.3%)、ERBB2 +型102例(13.5%)、Basal-like型117例(15.4%)。選取相同時(shí)間段內(nèi)病理診斷為良性乳腺疾病的500例患者作為對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)無乳腺癌及其他部位惡性腫瘤史。(2)無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，近期未曾服用內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物。年齡22～74歲，平均48.3歲。乳腺纖維腺瘤378例(75.6%)，乳腺腺病69例(13.8%)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤41例(8.2%)，其他12例(2.4%)。2組患者的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2方法患者入院后均測(cè)定血清PRL及VEGF。方法為化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法，試劑及測(cè)定儀器均由羅氏公司生產(chǎn)。手術(shù)方式：乳腺癌改良根治術(shù)(538例)，全乳房切除術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(167例)，保乳手術(shù)(53例)。其中有11例行乳房假體植入術(shù)。術(shù)后均行常規(guī)組織病理學(xué)檢查及免疫組化檢測(cè)。ER及PR以1%為陽性分界值。HER-2(+++)為陽性，HER-2(++)時(shí)進(jìn)一步行FISH(熒光原位雜交)檢驗(yàn)確定是否陽性，其他情況為陰性。Ki-67以14%為陽性分界值。所有病理切片均由我院病理科專家審核。

2 結(jié)果

2.12組患者的年齡、居住地等指標(biāo)比較乳腺癌患者與良性乳腺疾病患者的年齡、居住地、絕經(jīng)狀態(tài)對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.291、0.851、0.704)。乳腺癌患者的PRL、VEGF均高于良性乳腺疾病患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。見表1。

表1 2組患者的年齡、居住地等指標(biāo)比較

2.2不同類型乳腺癌患者的PRL、VEGF比較(1)TNM分期≥Ⅱ期乳腺癌患者的PRL、VEGF明顯高于<Ⅱ期的患者(P均<0.01)。(2)浸潤(rùn)性乳腺癌患者的PRL、VEGF高于非浸潤(rùn)性乳腺癌患者(P均<0.001)。(3)Luminal A型及B型患者的催乳素明顯高于ERBB2+型及Basal-like型，ERBB2+型及Basal-like型患者的VEGF明顯高于LuminalA型和B型(P均<0.001)。見表2。

3 討論

盡管人類對(duì)于惡性腫瘤的研究已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，但乳腺癌仍然是一個(gè)重要的健康問題[5]。在世界范圍內(nèi)，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率預(yù)計(jì)將在未來幾年顯著增加[6]。目前國(guó)外關(guān)于PRL、VEGF和乳腺癌的研究也取得了一定的進(jìn)展，但具體和乳腺癌的分期、病理類型、分子分型有怎樣的關(guān)系，還未達(dá)成共識(shí)。本研究發(fā)現(xiàn)PRL、VEGF在乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者以及不同類型乳腺癌患者中存在顯著差異。

表2 不同類型乳腺癌患者的催乳素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較

注：a、b分別指PRL、VEGF在各類乳腺癌患者中的比較。

PRL是一種神經(jīng)內(nèi)分泌多肽激素，在乳腺組織中PRL可通過激活PRLR / Jak2 / Stat5途徑促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞的發(fā)育和終末分化[7]，并可通過PRL / PRLR自分泌功能在乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用進(jìn)而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生[8]。PRL 誘導(dǎo)的PAK1(p21小GTP酶活化激酶1)酪氨酰磷酸化促進(jìn)FAK(黏著斑激酶)去磷酸化，使乳腺癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，進(jìn)而使乳腺癌細(xì)胞更容易侵襲和轉(zhuǎn)移[9]。PRL還可以通過一種磷酸化的形式干擾野生型BRCA1基因的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)功能[10]。本研究中乳腺癌患者的PRL明顯高于良性患者，分期≥Ⅱ期的乳腺癌患者的PRL高于<Ⅱ期的患者，浸潤(rùn)性乳腺癌患者的PRL高于非浸潤(rùn)性乳腺癌患者，進(jìn)一步證實(shí)了PRL可促進(jìn)乳腺癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。另一方面，PRL在不同分子分型的乳腺癌中表達(dá)也不同。Hachim等人發(fā)現(xiàn)PRL上調(diào)的乳腺癌基因在Luminal A型有更高的表達(dá)，而在高度侵襲性的乳腺癌亞型中(如Basal-like型)則表達(dá)較低[11]。本研究發(fā)現(xiàn)Luminal A型及B型患者的PRL明顯高于ERBB2+型及Basal-like型(P<0.001)。因此，基于上述多種PRL參與的信號(hào)通路，今后有望開發(fā)新藥物通過阻斷這些途徑為乳腺癌的治療提供新的方法。

新血管的形成在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要。癌細(xì)胞需要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和排泄廢物的能力。這些要通過血管生成來實(shí)現(xiàn)的，血管生成是從已有的血管形成新的血管網(wǎng)絡(luò)，這個(gè)過程是導(dǎo)致乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素之一，缺乏對(duì)腫瘤血管生成的嚴(yán)格控制是導(dǎo)致正常血管生成與腫瘤血管生成之間的存在差異的原因。另外，新生的腫瘤血管更加不規(guī)則，動(dòng)靜脈吻合或盲端較多，不規(guī)則的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致化療藥物灌注不足，從而使癌細(xì)胞更容易耐藥并選擇出侵襲性更強(qiáng)的癌細(xì)胞亞株。VEGF是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在癌組織中高度表達(dá)，并與乳腺癌的侵襲性相關(guān)[12]。相比于傳統(tǒng)的乳腺癌腫瘤標(biāo)志物CA153，VEGF有更高的靈敏度和陽性預(yù)測(cè)值[13]。VEGF可作為區(qū)分乳腺良性腫瘤和乳腺癌的一項(xiàng)指標(biāo),其表達(dá)水平和腫瘤大小、TNM分期有關(guān)[14]。VEGF在不同亞型的乳腺癌中表達(dá)也不同，有研究表明，在ERBB2+型乳腺癌中VEGF表達(dá)最高，并且相對(duì)于管腔型乳腺癌(Luminal A型及B型)，Basal-like型乳腺癌中VEGF也過表達(dá)[15]。Basal-like型(三陰性)乳腺癌在所有乳腺癌亞型中侵襲性和轉(zhuǎn)移性最強(qiáng)，并且有效的治療方法非常有限。本研究中，乳腺癌患者的VEGF明顯高于良性乳腺疾病患者，分期≥Ⅱ期患者的VEGF高于<Ⅱ期患者，并且浸潤(rùn)性乳腺癌患者的VEGF高于非浸潤(rùn)性乳腺癌患者，ERBB2+型及Basal-like型患者的VEGF明顯高于LuminalA型和B型。與上述研究結(jié)果相一致。

綜上所述，PRL、VEGF與乳腺癌的分期、病理類型、分子分型密切相關(guān)，可作為區(qū)分乳腺腫瘤良惡性的一項(xiàng)指標(biāo)。其值的高低可以反映腫瘤的惡性程度及分期，這對(duì)乳腺癌的診斷及今后治療方案的選擇可起到一定的指導(dǎo)作用。