一凡

新型冠狀病毒（2019-nCoV）與引發(fā)嚴重急性呼吸綜合征（SARS）的病毒SARSCoV和引發(fā)中東呼吸綜合征（MERS）的病毒MERS-CoV是相似的。但直到今天，由這3種病毒所引發(fā)的嚴重危害人類健康和生命的疾病都還沒有針對病毒的特效藥和疫苗，而只能靠支持療法和對癥療法來治療，例如發(fā)燒用退燒藥，呼吸難受給氧，有并發(fā)感染用抗生素，等等。

媒體先后報道了很多治療新型冠狀病毒感染的藥物，有的說是在研究中，有的說已經(jīng)用于臨床治療，還有的說治療效果很好。目前，最熱門的藥物有瑞德西韋、克力芝、阿比多爾、達蘆那韋、磷酸氯喹等，甚至連中成藥雙黃連都引得人們排隊去購買。其實，這些說法都是在沒有弄清藥物研發(fā)、制造和使用的基本原則的情況下出臺的。

藥物研發(fā)的一般原則

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的藥物研發(fā)、審批都必須遵守隨機雙盲對照研究，這是所有科學(xué)研究發(fā)展到今天從邏輯和實證上建立的硬核原則和標準，只有按照這樣的標準研發(fā)出來的藥物才會有真實的療效和可靠的安全性。

隨機雙盲對照原則指的是，任何一種藥物研發(fā)，例如特別針對（抑制、抗御、破壞、消滅）冠狀病毒的藥物，需要隨機采用至少兩個小組的人群、動物，一組用藥，一組給予安慰劑。兩組試驗對象的條件，如年齡、性別等應(yīng)大致相當(dāng)。雙盲則是指，醫(yī)生和試驗對象都不知道是在試驗什么藥物。

在隨機雙盲對照原則之下，要進行體外試驗、動物試驗、臨床人體1～3期試驗，以及藥物上市之后的第4期試驗。人體1期試驗是從藥理學(xué)來觀察藥物的效果和對人是否安全，一般需要二三十位受試者。人體2期試驗是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，一般需要100位受試者。3期臨床試驗主要是對藥物的治療作用進行確證，目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，也全面評價藥物的有效性和安全性，需要300位受試者。

整個1～3期試驗完成后才能向醫(yī)藥管理部門申請上市和進入臨床使用。在新藥使用一段時間，一般一兩年后，要由藥物研發(fā)者對新藥上市后的使用情況進行再評估，這就是4期臨床試驗，目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。4期試驗不要求設(shè)置對照組，但是要求試驗病例在2000人以上。

只有按這樣的嚴格標準研發(fā)出來并使用的藥物，才會既有效又安全。任何藥物都有不良反應(yīng)，而對藥物的不良反應(yīng)的監(jiān)控和上報，實際上可看作是臨床5期試驗了。如果一款藥物不良反應(yīng)太大，就要從市場和臨床上撤回，即召回。

幾種對冠狀病毒有效的藥物真相

一種藥物從動物試驗開始到人體試驗完成并批準上市，一般要10年以上，因此，想研發(fā)新藥來對抗2019-nCoV、SARS-CoV和MERS-CoV不太現(xiàn)實。前面提到的幾種被認為可能有效的藥物都不是新藥，有的是已經(jīng)研發(fā)了一段時間但還沒有正式批準上市的藥物，如瑞德西韋；還有的是已經(jīng)上市的老藥，如阿比多爾、達蘆那韋、克力芝、磷酸氯喹等。它們的用途和適應(yīng)病癥都不是針對冠狀病毒的。

瑞德西韋是美國吉利德公司（Gilead）的在研廣譜抗病毒藥物，主要用于抗御埃博拉病毒。目前正在剛果（金）開展治療埃博拉出血熱的2期和3期臨床研究，尚未在全球任何國家獲得批準上市。阿比多爾是一種抗病毒藥物，由蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制開發(fā)，主要用于治療甲、乙類流感病毒引起的流行性感冒，同時對其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。達蘆那韋和克力芝是抗艾滋病病毒（HIV）藥物，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（HIV就是一種典型的逆轉(zhuǎn)錄病毒）藥物合用效果更好。磷酸氯喹則是控制瘧疾癥狀的藥物，也可用作抗阿米巴藥物，對某些自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等也有效。所以，這些藥物都是“老藥新用”和“老藥他用”。

瑞德西韋臨床試驗怎么進行

在上述幾種針對冠狀病毒可能有效的藥物中，以瑞德西韋最為出名，而且它在幾個方面符合藥物的科學(xué)原理和藥物的研發(fā)原則。

其一，作為一種在研藥物，瑞德西韋具有人體上使用安全性和有效性的數(shù)據(jù)，盡管這些數(shù)據(jù)是從抗埃博拉病毒研究中得出的。其二，除了正在剛果（金）進行抗埃博拉病毒的2期和3期臨床試驗外，該藥在前期細胞和動物試驗中，都顯示出對SARS-CoV和MERS-CoV有較好的抗病毒活性。這也提示，該藥可能也有抗2019-nCoV的作用，因為這3種病毒有相似性。其三，瑞德西韋的藥理顯示，它是一種核糖核酸（RNA）聚合酶抑制劑，可通過抑制病毒核酸合成來抗病毒。它的作用靶點是RNA聚合酶（RdRp，全稱RNA依賴性RNA聚合酶），這種酶也存在于2019-nCoV上，而且結(jié)構(gòu)上非常相似，因此瑞德西韋可能具有抑制2019-nCoV的作用。

即使像瑞德西韋這樣被人們寄予希望的抗病毒藥，也必須經(jīng)過臨床試驗驗證后才能使用。按照藥物研發(fā)的原則，當(dāng)一種藥物與其原先設(shè)計的治療病癥不是同一類型時，以及從研發(fā)的國家進口到其他國家時，必須要根據(jù)進口國的法律進行人體試驗。如果結(jié)果安全和有效，才能獲得進口國的批準。

根據(jù)2017年12月28日國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的《總局關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》，在公共健康受到重大威脅情況下，對取得實施強制許可的藥品注冊申請，予以優(yōu)先審評審批。2019年12月10日，CFDA發(fā)布了《藥品注冊管理辦法（征求意見稿）》，在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件之時、之前和之后，CFDA可以依法決定對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品實行特別審批。

自從瑞德西韋被無償提供給中國試用，CFDA在3天時間內(nèi)就批準中日友好醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所聯(lián)合申報的注射用瑞德西韋直接進入3期臨床試驗。研究包括兩項：一項研究是評估瑞德西韋用于確診感染2019-nCoV且已住院但未表現(xiàn)出顯著臨床癥狀（如需要額外吸氧）的患者的治療效果；另一項研究是評估瑞德西韋用于出現(xiàn)較嚴重臨床癥狀（如需要吸氧）的確診病患的療效。前者納入病人308例，后者納入病人452例，合計760例。試驗于2020年2月5日開始，于2020年4月27日結(jié)束。試驗組和對照組在第1天分別給予瑞德西韋和安慰劑200毫克劑量，此后每天一次100毫克靜脈注射維持劑量，持續(xù)9天。另外，以往臨床試驗分組通常按照1：1進行，即1份治療用藥、1份對照組。這次為了重癥病人得到較好的救治，專家組按照2：1進行試驗，也就是臨床試驗患者中約66%可以用到瑞德西韋，而對于安慰組的病人，其他標準治療還是一樣進行，不會延誤。

其他幾種藥物的試驗

還有研究人員對阿比多爾、達蘆那韋進行了體外細胞試驗，而且也采用的是對照組試驗。阿比多爾在10～30微摩爾濃度下，與未用藥物處理的對照組相比，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應(yīng)。達蘆那韋在300微摩爾濃度下，能顯著抑制病毒復(fù)制，與未用藥物處理的對照組相比，抑制效率達280倍。

另一個研究團隊則通過計算機模擬方式，研究克力芝的兩種主要成分洛匹那韋和利托那韋，與2019-nCoV的兩種蛋白酶的對接可行性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利托那韋與冠狀病毒內(nèi)肽酶C30的對接結(jié)果最好。因此，研究人員推測，如果克力芝對2019-nCoV具有療效的話，其主要應(yīng)歸功于利托那韋對內(nèi)肽酶C30的抑制。

阿比多爾抗2019-nCoV的臨床試驗也已從2020年1月25日開始，采用的同樣是隨機雙盲對照臨床試驗原則，將2019-nCoV感染者分為三組，一組給予阿比多爾200毫克/次、3次/日，另一組給予阿比多爾400毫克/次、3次/日，第三組只用安慰劑，時間都是5天。3組患者其他抗病毒及綜合治療方法均一致。然后，研究人員比較28天死亡率、ICU住院時間、機械通氣時間、住院費用、抗生素使用費用、序貫性器官功能衰竭評分（SOFA）、CURB-65評分（用于評估社區(qū)獲得性肺炎的嚴重程度，需要意識、呼吸頻率、血尿素氮、血壓及年齡5個參數(shù)）、急性生理及慢性健康狀況評分（APACHE），以及其他臨床指標，以評估阿比多爾抗2019-nCoV是否有效。在國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，阿比多爾已被列為抗病毒治療試用藥物。

顯然，這些藥物用于并非最初研發(fā)的治療目標疾病的其他疾病時，也必須進行臨床試驗來證明其有效和安全，才能獲得CFDA的批準，正式用于治療新型冠狀病毒感染。

同情使用和倫理

在國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，利巴韋林建議與洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用。洛匹那韋/利托那韋是抗HIV的藥物，利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，為何診療方案要推薦試用這3種藥物，這既牽涉到藥物研發(fā)使用原則，也涉及倫理原則。

原則上，只有通過臨床3期試驗并經(jīng)過批準的藥物才可使用。不過在2003年，41名香港SARS患者接受了3個星期的洛匹那韋/利托那韋加利巴韋林治療，患者死亡率為2.4%，而此前采用常規(guī)療法，即只用利巴韋林治療111名SARS患者，死亡率為28.8%。盡管這種對照在時間上有先后，不符合嚴格的雙盲對照試驗要求，但也算是有了一點臨床使用證據(jù)，所以診療方案提出可試用。

同情用藥（Compassionate Use）是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的一項規(guī)定，是指對于患有嚴重或危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經(jīng)上市許可的試驗用藥物。同情用藥也稱為擴大使用（Expanded Access）、病人使用（Named-patient Use），起源于20世紀70年代，那時FDA就允許對心血管、病毒性、腫瘤性的嚴重的、威脅生命的疾病進行治療時使用試驗性藥物（IND）。

中國的《藥品管理法》也采用了“同情用藥制度”，第二十三條規(guī)定“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”。

這也是國家衛(wèi)生健康委員會診療方案推薦一些未批準的藥物治療新型冠狀病毒感染的依據(jù)，但是需要在使用時讓病人充分了解情況并簽署同意書，即遵守知情同意原則，還要報經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。