楊德法，王克儉，池堂春，李耀

(安徽省滁州市第一人民醫(yī)院：1腫瘤外科，2病理科，滁州 239000)

乳腺癌為女性常見惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈上升及年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重危及女性健康及生命[1]。目前，該病診治進(jìn)展大有提高，但如何準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后、為臨床治療方案提供依據(jù)仍有待進(jìn)一步探討。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體(estrogen receptor，ER)可引起基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)細(xì)胞增殖形成刺激；孕激素受體(progesterone receptor，PR)是雌激素結(jié)合其受體生成的產(chǎn)物，當(dāng)孕激素存在時(shí)，PR可抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)及腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[2]。另有資料顯示，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)是與乳腺癌關(guān)系密切的原癌基因；上皮性鈣黏附蛋白(E-cadherin，E-Cad)表達(dá)下降時(shí)，癌細(xì)胞易脫落并發(fā)生浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[3]。以上提示ER、PR、HER-2、E-Cad與腫瘤預(yù)后可能存在一定聯(lián)系?；诖耍狙芯恐荚谔接懭橄侔┌┙M織中ER、PR、HER-2、E-Cad的表達(dá)水平及其臨床意義，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

選取2016年4月至2018年9月安徽省滁州市第一人民醫(yī)院收治的乳腺癌患者62例為研究對(duì)象，均女性，年齡61～83(72.5±8.6)歲。病變部位左側(cè)33例，右側(cè)29例；乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌42例，浸潤(rùn)性小葉癌2例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和小葉癌混合型2例，其他16例。TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期29例，Ⅲ期22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受手術(shù)治療，經(jīng)術(shù)后病理診斷確診為乳腺癌；(2)轉(zhuǎn)移性病灶經(jīng)病理證實(shí)為乳腺來源；(3)簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫研批第201602)。

ER陽(yáng)性組、PR陽(yáng)性組和E-Cad陽(yáng)性組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均顯著低于對(duì)應(yīng)的陰性組患者，而HER-2陽(yáng)性組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于HER-2陰性組患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ER、PR、HER-2和E-Cad陽(yáng)性組患者與對(duì)應(yīng)陰性組患者TNM分期間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2 討 論

乳腺癌作為一種多因素所致疾病，在產(chǎn)生、進(jìn)展過程中伴隨多種蛋白、基因的改變。ER是乳腺上皮細(xì)胞中存在的蛋白質(zhì)，可進(jìn)入細(xì)胞核，引起生物學(xué)效應(yīng)。PR是ER在染色體中作用并合成的蛋白質(zhì)，能夠?qū)θ橄偕掀ぜ?xì)胞生長(zhǎng)形成調(diào)節(jié)。由于PR合成受ER調(diào)控，故ER陽(yáng)性者通常PR亦為陽(yáng)性。在乳腺細(xì)胞癌變的過程中，ER、PR全部/部分保留，提示癌細(xì)胞分化良好，需原有激素調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)(激素依賴性腫瘤)；若ER、PR丟失，提示癌細(xì)胞分化差，不需原有激素調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)(非激素依賴性腫瘤)[6]。故ER和PR的狀態(tài)影響腫瘤生長(zhǎng)，與乳腺癌激素治療相關(guān)，其表達(dá)高低可預(yù)測(cè)治療反應(yīng)性。有關(guān)資料顯示，ER和PR丟失(陰性)者內(nèi)分泌治療效果欠理想[7]。另有部分研究表明，乳腺癌惡性程度低，ER和PR陽(yáng)性率高，臨床內(nèi)分泌治療效果及疾病預(yù)后相對(duì)好[8]。本研究結(jié)果顯示，ER和PR陽(yáng)性組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均顯著低于對(duì)應(yīng)的陰性組患者(P<0.05)，ER和PR陽(yáng)性組患者與對(duì)應(yīng)陰性組患者TNM分期間差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示ER和PR與乳腺癌患者臨床分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為預(yù)后觀察指標(biāo)。

表1 各組患者臨床資料比較

ER: estrogen receptor; PR: progesterone receptor; E-Cad: E-cadherin.

HER-2是一種原癌基因，被激活后可經(jīng)系列信號(hào)通路改變細(xì)胞生物學(xué)特性，造成細(xì)胞產(chǎn)生惡性表型和轉(zhuǎn)化。當(dāng)HER-2呈高表達(dá)水平時(shí)，機(jī)體細(xì)胞增殖能力旺盛，侵襲力較強(qiáng)，可造成癌細(xì)胞分化增殖迅速，侵襲周圍組織、轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺癌中20%～30%存在HER-2擴(kuò)增和過表達(dá)[9]。另有資料顯示，HER-2過表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)具有相關(guān)性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中HER-2過表達(dá)率顯著增高；組織學(xué)分級(jí)越差，HER-2表達(dá)陽(yáng)性率越高[10,11]。本研究結(jié)果顯示，HER-2陽(yáng)性組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于HER-2陰性組患者(P<0.05)，HER-2陽(yáng)性組患者與HER-2陰性組患者TNM分期間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述研究結(jié)果，提示HER-2對(duì)疾病進(jìn)展、預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。分析原因可能為雌激素作用下ER可抑制HER-2水平，ER表達(dá)下降，HER-2水平相對(duì)升高；HER-2表達(dá)過度可抑制內(nèi)分泌治療反應(yīng)，進(jìn)而影響預(yù)后。

E-Cad是一種介導(dǎo)細(xì)胞間黏附的跨膜糖蛋白，在細(xì)胞極性、組織完整性維持中發(fā)揮重要作用。E-Cad可促使腫瘤細(xì)胞間緊密連接，減少原發(fā)病灶的脫離，進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲，故E-Cad減少/缺失是腫瘤預(yù)后不良的重要標(biāo)志[12, 13]。國(guó)外研究顯示，E-Cad表達(dá)與乳腺癌患者疾病分期、生存期等顯著相關(guān)，E-Cad水平低表達(dá)者預(yù)后相對(duì)差[14]。Jiang等[15]研究表明，乳腺癌中E-cad的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及組織學(xué)分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)，有助于提示患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，E-Cad陽(yáng)性組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均顯著低于E-Cad陰性組患者，E-Cad陽(yáng)性組患者與E-Cad陰性組患者TNM分期間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示監(jiān)測(cè)E-Cad有助于對(duì)乳腺癌生物學(xué)行為及預(yù)后的輔助評(píng)估。

有資料顯示E-Cad與HER-2呈負(fù)相關(guān)，與ER和PR呈正相關(guān)；HER-2與ER和PR呈負(fù)相關(guān)[16,17]。這與本研究所得結(jié)果趨勢(shì)相近。E-Cad表達(dá)下降，HER-2水平升高，腫瘤細(xì)胞黏附效應(yīng)削弱，轉(zhuǎn)移、侵襲力增強(qiáng)；而乳腺癌癌細(xì)胞黏附效應(yīng)弱化、HER-2過度表達(dá)的同時(shí)，ER和PR表達(dá)減少，因而對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)性變差，患者預(yù)后不佳。

總之，乳腺癌癌組織中ER、PR、HER-2和E-Cad的表達(dá)與患者臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，四者可作為輔助指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)用于評(píng)估疾病發(fā)展及預(yù)后。本研究不足之處在于樣本量偏小，仍有待行進(jìn)一步大數(shù)據(jù)、多中心的研究與檢驗(yàn)。