趙夜　林菁　賴宗樂

【摘要】 目的：探討小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染治療特點、藥敏結(jié)果及抗菌藥物使用方案。方法：回顧性分析2012年12月-2018年12月本院收治的52例小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染患兒的臨床資料及藥敏結(jié)果，分析其治療特點、藥敏結(jié)果、抗菌藥物使用方案。結(jié)果：52例復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染患兒治療中，抗菌藥物選擇青霉素類/頭孢類43例（82.69%），碳青霉烯類9例（17.31%）?？傊斡?周內(nèi)33例（63.46%），2～4周11例（21.15%），1～3個月4例（7.69%），4～6個月2例（3.85%），除外失訪2例均達臨床治愈?？偞蟊闩囵B(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間，<1周17例（32.54%），1～2周19例（36.54%），3～4周8例（15.38%），>4周6例（11.54%）。藥敏試驗提示鼠傷寒沙門菌對碳青霉烯類藥物敏感率達100%，對含酶抑制劑三代頭孢及青霉素類藥物頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦敏感率亦較高，不含酶頭孢素/青霉素類、復(fù)方磺胺甲噁唑、氟喹諾酮類藥物敏感率有所下降，氨芐西林、阿莫西林克拉維酸鉀敏感率更低。結(jié)論：治療小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染可優(yōu)先考慮含酶抑制劑的三代頭孢/青霉素類，如頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦;在缺乏藥敏時，不含酶抑制劑的青霉素類/頭孢類，復(fù)方磺胺甲噁唑，或敏感度相對不夠高的阿莫西林克拉維酸鉀等選擇應(yīng)慎重，如需選擇應(yīng)參照藥敏。喹諾酮類藥物雖不推薦，但仍是治療可能危及生命的多重藥耐藥沙門菌屬感染的無其他替代藥物時可選擇的藥物。

【關(guān)鍵詞】 鼠傷寒沙門菌感染 小兒 臨床特點 藥敏分析

Treatment Characteristics and Drug Sensitivity Analysis of Complex Salmonella Typhimurium Infection in Children/ZHAO Ye， LIN Jing， LAI Zongle. //Medical Innovation of China， 2020， 17（15）： -125

[Abstract] Objective： To explore the treatment characteristics， drug sensitivity analysis and antimicrobial use of complex Salmonella typhimurium infection in children. Method： The clinical data and drug sensitivity of 52 children with complex Salmonella typhimurium infection in our hospital from December 2012 to December 2018 were analyzed retrospectively， and the characteristic treatment， drug sensitivity results and antibiotic use program were analyzed. Result： Among 52 patients with complex Salmonella typhimurium infection， 43 cases （82.69%） were penicillins / cephalosporins， 9 cases （17.31%） were carbapenems. 33 cases （63.46%） were cured in 2 weeks， 11 cases （21.15%） in 2-4 weeks， 4 cases （7.69%） in 1-3 months， 2 cases （3.85%） in 4-6 months， except for 2 cases of lost visit. The total negative time of stool culture was less than 1 week in 17 cases （32.54%）， 1-2 weeks in 19 cases （36.54%）， 3-4 weeks in 8 cases （15.38%）， and > 4 weeks in 6 cases （11.54%）. The drug sensitivity test showed that the sensitivity rate of Salmonella typhimurium to carbapenems was 100%， the sensitivity of Ceftazidime to Cefoperazone Sulbactam and Piperacilatrazolactam， the third generation cephalosporins and penicillins containing enzyme inhibitors， was also higher. The sensitivity of ceftazidime / penicillin， Sulfamethoxazole and fluoroquinolones without enzyme decreased， while the sensitivity of Ampicillin and Amoxicillin Clavulanate Potassium were lower. Conclusion： In the treatment of complex Salmonella typhimurium infection in children， the third generation cephalosporins / penicillins with enzyme inhibitors should be given priority， such as Cefoperazone Sulbactam and Piperacilattazobactam. In the absence of drug sensitivity， penicillins / cephalosporins without enzyme inhibitors， Compound Sulfamethoxazole， or Amoxicillin Clavulanate Potassium with relatively high sensitivity should be selected carefully， if necessary drug sensitivity should be considered. Although quinolones are not recommended， they are still the alternative drugs for the treatment of life-threatening multidrug-resistant Salmonella infections.

[Key words] Salmonella typhimurium infection Children Clinical characteristics Drug sensitivity analysis

First-authors address： Guangzhou Eighth Peoples Hospital， Guangzhou 510440， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.15.031

沙門菌是寄居在人類、動物的腸道內(nèi)的革蘭陰性桿菌，在自然條件下，對人、冷血動物、溫血動物等均有感染，可引起胃腸炎、菌血癥及腸外疾病等[1]。是小兒細菌性感染引起腹瀉的病原菌之一，其引起的食源性疾病已被列為全球公共衛(wèi)生之一[2-3]。鼠傷寒沙門菌是沙門菌屬中引起小兒腸道感染的常見血清型之一，隨著抗生素的廣泛使用，導(dǎo)致其耐藥性逐漸升高。鼠傷寒沙門菌感染在無癥狀型及非復(fù)雜胃腸型表現(xiàn)時不推薦使用抗生素，健康兒童中非復(fù)雜胃腸型鼠傷寒沙門菌感染癥狀在2～7 d內(nèi)消失[4]。在此基礎(chǔ)上，本研究將病程>1周，門診口服抗菌藥物無效的鼠傷寒沙門菌感染者定義為小兒復(fù)雜型鼠傷寒，其臨床患者包括復(fù)雜性胃腸型、菌血癥型、腸外病灶感染型。收集2012年12月-2018年12月本院收治的復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌患兒臨床資料，回顧性分析小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染治療特點以及藥敏分析，旨在為臨床研究小兒鼠傷寒沙門菌感染抗感染治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年12月-2018年12月本院收治的52例復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染患兒的臨床資料。納入標(biāo)準：病程>1周，門診口服抗菌藥物無效，糞便培養(yǎng)證實為鼠傷寒沙門菌感染。排除標(biāo)準：臨床無癥狀的帶菌患兒;合并嚴重心、肝、腎功能障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集52例患兒的臨床資料，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥、大便培養(yǎng)藥敏結(jié)果、大便培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間、抗生素選擇及使用療程、轉(zhuǎn)歸。

1.3 評定標(biāo)準 大便培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間：抗菌藥物使用后第3、5、7、10、14天進行大便培養(yǎng)，當(dāng)連續(xù)2次大便培養(yǎng)結(jié)果均陰性時，記錄其中首次轉(zhuǎn)陰的時間。好轉(zhuǎn)標(biāo)準：臨床癥狀緩解，但大便培養(yǎng)未能轉(zhuǎn)陰或僅有大便多于4次/d的臨床表現(xiàn)，大便培養(yǎng)已陰轉(zhuǎn)。治愈標(biāo)準[5]：一般情況恢復(fù)正常;每日大便少于4次，性質(zhì)正常;大便培養(yǎng)2次陰性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，計數(shù)資料采例（%）表示，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染患兒臨床資料 52例復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染患兒，<2歲36例（69.23%）;男35例（67.31%），女17例（32.69%）;初診病程：1～2周35例（67.31%），3～4周12例（23.08%），>4周5例（9.62%）。48例（92.31%）出現(xiàn)發(fā)熱癥狀;43例（82.69%）伴血便/黏液大便，9例（17.31%）出現(xiàn)稀水便;5例（9.62%）每日大便次數(shù)少于5次，40例（76.92%）每日大便次數(shù)為5～10次，7例（13.46%）每日大便次數(shù)在10次以上。腸外并發(fā)癥以上呼吸道感染及支氣管/支氣管肺炎、水電解質(zhì)紊亂為主，分別為7例（13.46%），9例（17.31%）及8例（15.38%）;合并膿毒血癥3例（5.77%），合并手足口病、水痘、麻疹、恙蟲病等傳染病分別為4例（7.69%）、1例（1.92%）、3例（5.77%）、1例（1.92%）?？咕幬铮呵嗝顾仡?4例（26.92%），頭孢29例（55.77%），碳青霉烯類9例（17.31%）?？咕幬锆煶蹋?0～14 d 39例（75.00%），7～9 d 13例（25.00%）。

2.2 復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染患兒治療情況 52例復(fù)雜型鼠傷寒沙門氏菌感染患兒，使用哌拉西林鈉他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦共計43例（82.69%），其中29例（67.44%）<2周達治愈標(biāo)準，另14例（32.56%）<2周（出院時）均達好轉(zhuǎn)標(biāo)準，其中3例（6.98%）大便培養(yǎng)均已轉(zhuǎn)陰，僅有輕微胃腸型癥狀，通過停用抗生素，僅口服微生態(tài)制劑，出院后隨訪均能在2～4周癥狀緩解達臨床治愈;余11例（25.58%）出院時僅有輕微胃腸型癥狀表現(xiàn)，抗菌藥物療程已足7～14 d，大便培養(yǎng)未能陰轉(zhuǎn)，予停用抗菌藥物，口服微生態(tài)制劑，大便培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)及達臨床治愈在2～4周6例（13.95%）;>4周4例（9.30%），3例發(fā)生在1～3個月，1例發(fā)生在3～6個月;1例失訪。

9例（17.31%）患兒使用碳青霉烯類，該類選擇碳青霉烯類抗菌藥物患兒初診病程多偏長（2～4周及以上），或合并膿毒血癥、其他急性傳染病及其相應(yīng)并發(fā)癥，抗菌藥物療程10～14 d，1～2周治愈4例（44.44%），出院時好轉(zhuǎn)5例（55.56%），該5例均僅有輕微胃腸型癥狀及大便培養(yǎng)均未陰轉(zhuǎn)，治療上僅予微生態(tài)制劑口服，臨床治愈在2～4周2例（22.22%）;>4周2例（22.22%），其中1例發(fā)生在1～3個月，另外1例發(fā)生在3～6個月，且該例在出院后腹瀉癥狀一直反復(fù)，伴反復(fù)解黏液膿血便及腹痛，最終依據(jù)藥敏調(diào)整予環(huán)丙沙星口服，用藥后癥狀即可緩解，療程10 d，大便培養(yǎng)在第4個月陰轉(zhuǎn)。1例失訪。

抗菌藥物總治愈率，<2周33例（63.46%），2～4周11例（21.15%），1～3個月4例（7.69%），4～6個月2例（3.85%），除外失訪2例均達臨床治愈?？偞蟊闩囵B(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間，<1周17例（36.54%），1～2周19例（36.54%），3～4周8例（15.38%），>4周6例（11.54%）。

2.3 鼠傷寒沙門菌藥敏性分析 52株鼠傷寒沙門菌對美羅培南/亞胺培南的敏感率為100%，而含酶抑制劑的哌拉西林鈉他唑巴坦及頭孢哌酮舒巴坦仍有較高的敏感率，分別為88.46%、84.62%，僅次于碳青霉烯類。氯霉素、頭孢他啶、頭孢噻肟、復(fù)方新諾明、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、復(fù)方磺胺甲噁唑的藥物敏感率分別為80.77%、75.00%、65.38%、65.38%、63.46%、57.69%、53.85%;而阿莫西里林克拉維酸鉀、氨芐西林分別為42.31%、11.54%;慶大霉素的敏感性則為0。見表1。

3 討論

沙門菌是學(xué)齡前兒童（<5歲）急性腹瀉致病菌，其中以鼠傷寒沙門氏菌尤為多見[6-7]。鼠傷寒沙門菌性腸炎屬于自限性疾病，健康輕癥胃腸型表現(xiàn)患兒2～7 d癥狀消失，無癥狀或輕微胃腸型鼠傷寒感染患兒應(yīng)用抗菌藥物并不能縮短腹瀉病程，由于抑制腸道正常菌群，同時可能延長沙門菌排出，增加產(chǎn)生慢性帶菌狀態(tài)的危險性，故該類型患兒不推薦使用抗生素[7]。但小兒免疫功能發(fā)育未完善，存在全身感染風(fēng)險，在美國對于<3個月嬰兒、慢性胃腸道疾病、惡性腫瘤、血紅蛋白病、HIV感染、免疫缺陷性疾病或化療的人群推薦使用抗菌藥物，而在我國對于具有增加傳染危險性、病情危重或遷延的兒童可使用抗菌藥物治療[8]。本研究將病程>1周，門診口服抗菌藥物無效的鼠傷寒沙門菌感染者定義為復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染，并探討該類患兒治療特點、藥敏分析、抗菌藥物選擇，旨在為臨床研究小兒鼠傷寒沙門菌感染規(guī)范用藥提供參考。

本研究小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染患兒中，總大便培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間，<1周17例，1～2周19例，3～4周8例，>4周6例。抗菌藥物選擇青霉素類/頭孢類有43例，29例出院時達治愈標(biāo)準，14例<2周時達好轉(zhuǎn)標(biāo)準，9例好轉(zhuǎn)者在2～4周達治愈標(biāo)準，3例在1～3個月達治愈標(biāo)準，1例在3～6個月治愈，1例失訪。選擇碳青霉烯類有9例，4例1～2周治愈，5例1～2周時達好轉(zhuǎn)標(biāo)準，好轉(zhuǎn)者中2例2～4周治愈，1例1～3個月治愈，1例出院后癥狀遷延反復(fù)伴黏液膿血便及腹痛，須依據(jù)藥敏改予喹諾酮治療，3～6個月達治愈標(biāo)準，1例失訪。除外失訪2例，結(jié)局終為臨床治愈。由此可見小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染中合理使用抗菌藥物治療，能提高該病治愈率及降低向慢性帶菌狀態(tài)發(fā)展危險性。

抗生素治療是我國治療小兒鼠傷寒沙門菌感染的主要措施，但隨著近年來抗生素使用的增多，導(dǎo)致病原菌的耐藥性也逐漸增強[9]。王庭庭等[10]研究發(fā)現(xiàn)兒童沙門菌出現(xiàn)對多種抗生素具有耐藥性。據(jù)文獻[11]報道，沙門菌的多重耐藥在本世紀初已達70%，其中鼠傷寒沙門菌占18.9%～87.5%。文獻[12]發(fā)現(xiàn)，鼠傷寒沙門菌對頭孢菌素除外頭孢哌酮/舒巴坦敏感率高外，對頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率達28%以上，陳素菜等[13]研究則提示產(chǎn)ESBLs沙門菌（以鼠傷寒沙門菌為代表）是對頭孢類、復(fù)方磺胺類等耐藥率增高的原因，推薦哌拉西林鈉他唑巴坦可為兒童腹瀉經(jīng)驗用藥首選抗菌藥物。本研究通過分析鼠傷寒沙門菌藥敏發(fā)現(xiàn)，含酶抑制劑的哌拉西林鈉他唑巴坦及頭孢哌酮舒巴坦仍有較高的敏感率，分別為88.4%、84.6%，僅次于碳青霉烯類，而氨芐西林、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶等敏感度分別為11.54%、63.46%、65.38%、75.00%，復(fù)方磺胺甲噁唑敏感率為53.85%，提示含酶抑制劑三代頭孢/青霉素類敏感度高，不含酶抑制劑的頭孢類菌素/青霉素類及復(fù)方磺胺甲噁唑敏感度有所下降，結(jié)論與前者各報道相符合。含酶抑制劑的頭孢菌素/青霉素類抗菌藥物作用機制為該類抗菌藥物酶抑制劑抑制了沙門菌的β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生，避免β-內(nèi)酰胺類抗生素的水解及開環(huán)滅活所致的耐藥[3]。本研究中阿莫西林克拉維酸鉀敏感率為42.31%，考慮為不同β內(nèi)酰胺類抗生素/B內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性之間存在差異，阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如哌拉西林鈉他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦[14]，故阿莫西林克拉維酸鉀對復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染致病菌株敏感度一般。由此在治療小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染時可優(yōu)先考慮含酶抑制劑的三代頭孢類及青霉素類藥物，以頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦為代表;在缺乏藥敏時，不含酶抑制劑的青霉素類/頭孢類，如氨芐西林、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶，或敏感度相對不夠高的阿莫西林克拉維酸鉀、復(fù)方磺胺甲噁唑等藥物，用于小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染時應(yīng)慎重。

本研究同時發(fā)現(xiàn)美羅培南/亞胺培南的敏感率為100%，與文獻[15]報道顯示沙門氏菌對碳青霉烯類藥物敏感相符。但隨著鼠傷寒沙門菌耐藥率的增加，出現(xiàn)喹諾酮、磺胺類藥物以及三代頭孢敏感率的下降[16]，目前最敏感的碳青霉烯類藥物的選擇更應(yīng)謹慎，以免超級耐藥菌株的產(chǎn)生。本研究中，9例患兒使用碳青霉烯類藥物，1～2周達治愈標(biāo)準只有4例，1例需在2～3個月再次調(diào)整用藥后在第4個月才治愈。該組患兒1～2周治愈率低且有病例出現(xiàn)病情反復(fù)，考慮與患兒自身體質(zhì)、初診時已為遷延病程，門診及外院已多次不規(guī)范使用多種抗菌藥物及菌株毒力等相關(guān)。感染性腹瀉抗菌藥物的選擇及更改應(yīng)以藥敏為前提[17]。合理用藥比經(jīng)驗性更改/升級抗菌藥物更有益于臨床。

隨著近年逐漸有鼠傷寒沙門菌對喹諾酮類藥物耐藥機制的報道[18]。本研究亦發(fā)現(xiàn)鼠傷寒沙門菌對喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星敏感率為57.69%，但有部分報道鼠傷寒沙門菌對喹諾酮類藥物敏感率仍較高[19-20]。本研究中1例初診時高熱、腹痛，黏液便>10次/d，初診時病程已>4周，在本院住院期間予亞胺培南西司他丁鈉抗感染14 d，出院時僅有大便次數(shù)增多4～6次/d，但大便培養(yǎng)未能完全陰轉(zhuǎn)，藥敏提示僅對碳青霉烯類及喹諾酮類藥物敏感，予停抗菌藥物及僅口服微生態(tài)制劑，患兒出院后腹瀉癥狀一直反復(fù)，在出院3個月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)黏液膿血便并伴有腹痛，最終依據(jù)藥敏調(diào)整予環(huán)丙沙星口服，用藥后癥狀即可緩解，療程10 d，大便培養(yǎng)在第4個月完全陰轉(zhuǎn)。再次強調(diào)了臨床上使用抗菌藥物前完善大便培養(yǎng)與藥敏及依據(jù)藥敏具體問題具體分析的重要性，由于喹諾酮類藥物可能引起軟骨發(fā)育異常，故不推薦治療該類患兒，但是它仍是治療可能危及生命的多重藥耐藥沙門菌屬感染的無其他替代藥物時可選擇的藥物[21-23]。

鼠傷寒沙門菌對抗生素的耐藥性的問題受到重視，抗生素使用前均應(yīng)先完善大便培養(yǎng)及藥敏。治療小兒復(fù)雜型鼠傷寒沙門菌感染可優(yōu)先考慮含酶抑制劑的三代頭孢/青霉素類，如頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦;目前最敏感的碳青霉烯類藥物的選擇應(yīng)謹慎;在缺乏藥敏時，建議不含酶抑制劑的青霉素類/頭孢類，如氨芐西林、頭孢吡肟、頭孢噻肟，或敏感度相對不夠高的阿莫西林克拉維酸鉀、復(fù)方磺胺甲噁唑等藥物選擇應(yīng)慎重。喹諾酮類藥物雖不推薦，但仍是治療可能危及生命的多重藥耐藥沙門菌屬感染的無其他替代藥物時可選擇的藥物。

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（收稿日期：2020-04-14） （本文編輯：程旭然）