胡歌，王先火，張會來天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院·國家癌癥臨床研究中心·癌癥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·中美淋巴瘤白血病診治中心，天津300060

外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)是PTCL中最常見的亞型，根據(jù)國際T細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，該病在歐洲、北美和亞洲的發(fā)病分別占PTCL的34.3%、34.4%、22.4%。PTCL-NOS中位發(fā)病年齡60歲，男性多見；可累及全身任何器官，如骨髓、肝臟、脾臟和皮膚等，以淋巴結(jié)受累最為常見[1]。PTCL-NOS惡性程度高，初診時(shí)約70%患者已進(jìn)展至Ⅲ、Ⅳ期，預(yù)后差，其5年總生存率僅30%左右。評估預(yù)后的指標(biāo)多參照非霍奇金淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)評分系統(tǒng)(IPI)[2]。Gallamini等[3]的T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后評分(PIT)主要基于PTCL-NOS數(shù)據(jù)得出，盡管已做了調(diào)整，但仍有明顯缺陷，無法對亞組進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是測定紅細(xì)胞體積變化范圍的指標(biāo)，常用來明確貧血的原因，RDW升高見于缺鐵性貧血或葉酸、維生素B12缺乏性貧血，但排除地中海貧血。據(jù)報(bào)道，RDW升高與心血管事件、癌癥和自身免疫性疾病等其他病理生理學(xué)狀態(tài)有關(guān)[4]。此外，已發(fā)現(xiàn)RDW為某些惡性腫瘤的預(yù)后影響因素，其中包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤[5]。但關(guān)于RDW與PTCL-NOS患者預(yù)后的關(guān)系尚不明確。因此，本研究回顧性分析收治的75例PTCL-NOS患者的臨床特征及預(yù)后，探討初診時(shí)RDW對預(yù)后的評估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月～2017年1月本院收治的PTCL-NOS患者75例，均為初治；均經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)檢查，根據(jù)惡性淋巴瘤世界衛(wèi)生組織(WHO)2008分類確診[6]；未繼發(fā)第二腫瘤；無嚴(yán)重的心肺肝腎功能異常；臨床資料齊全且獲得隨訪。本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，患者或其家屬均知情同意。

1.2 資料收集 收集患者臨床資料及治療前的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)助組體質(zhì)狀態(tài)評分(ECOG PS)、Ann Arbor分期、IPI評分、PIT評分、B癥狀、RDW、乳酸脫氫酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(ALB)、血清總膽紅素(TBIL)、增殖指數(shù)(Ki-67)、骨髓有無受累、結(jié)外受累數(shù)目。通過化驗(yàn)及淺表淋巴結(jié)彩超、頸胸腹盆CT或PET/CT等影像學(xué)檢查及骨髓穿刺，明確Ann Arbor分期。ECOG PS評分：活動能力完全正常，與起病前無任何差異計(jì)0分；能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動計(jì)1分；能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動計(jì)2分；生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅計(jì)3分；臥床不起，生活不能自理計(jì)4分；死亡計(jì)5分。Ann Arbor分期Ⅰ期：病變限于單個(gè)淋巴結(jié)(Ⅰ)或淋巴結(jié)以外的單個(gè)器官或部位(ⅠE)；Ⅱ期：病變侵犯橫膈一側(cè)的兩個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)(Ⅱ)，或限局侵犯淋巴結(jié)以外的單個(gè)器官或部位，伴有橫膈的一側(cè)的一個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)(ⅡE)；Ⅲ期：受侵的淋巴結(jié)區(qū)在橫膈、兩側(cè)(Ⅲ)，或同時(shí)侵犯淋巴結(jié)以外的單個(gè)限局的器官或部位(ⅢE)；Ⅳ期：具有一個(gè)或更多的淋巴結(jié)以外的器官或部位的彌漫性病變，伴或不伴淋巴結(jié)受侵。IPI評分(患者滿足下列1項(xiàng)計(jì)1分)：年齡>60歲；血清LDH>正常值上限；體力狀態(tài)2～4分；分期Ⅲ～Ⅳ期；結(jié)外病變>1處。PIT評分(患者滿足下列1項(xiàng)計(jì)1分)：年齡≥60歲；血清LDH>正常值上限；體力狀態(tài)2～4分及骨髓受累。治療前1～2周收集患者清晨空腹靜脈血，用Sysmex XE-2100全自動血細(xì)胞分析儀(日本希森美康公司)檢測RDW及Hb。用羅氏Cobas 8000-701生化分析儀檢測LDH、β2-MG、ALB、TBIL。用免疫組化法檢測石蠟組織標(biāo)本中Ki-67。

1.3 預(yù)后評價(jià) 治療方法為單純化療65例、化療加受累野放療10例。治療后采用電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年6月1日。統(tǒng)計(jì)患者存活情況，計(jì)算1、2、3年總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線確定RDW最佳截?cái)嘀?。Log-rank方法進(jìn)行預(yù)后因素的單因素分析，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 75例患者中男43例、女32例；年齡16～78歲，中位年齡57歲，≤60歲45例；ECOG PS≥2分13例；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期18例，Ⅲ～Ⅳ期57例；IPI評分≥2分54例；PIT評分≥2分27例；起病時(shí)伴B癥狀31例；初診時(shí)RDW>13.25% 41例，LDH水平升高40例，β2-MG水平升高47例，Hb降低(<110 g/L)15例，低白蛋白血癥39例，TBIL升高6例，Ki-67≥80% 12例，骨髓受累10例，結(jié)外受累≥2處15例。

2.2 RDW最佳截?cái)嘀?75例患者治療前RDW為11.4%～23.5%，中位值為13.7%。根據(jù)ROC曲線，確定RDW最佳截?cái)嘀禐?3.25%，此時(shí)其檢測的敏感度為0.714，特異度為0.600；當(dāng)治療前RDW為13.25%時(shí)，曲線下面積最大為0.624。其中RDW≤13.25%者34例，占45.3%；RDW>13.25者41例，占54.7%。

2.3 RDW與預(yù)后的關(guān)系 75例患者死亡33例，死亡原因包括腫瘤相關(guān)因素28例、放化療毒副反應(yīng)2例、心肺疾病2例、其他因素1例?；颊?、2、3年生存率分別為88.0%(66/75)、68.0%(51/75)、52.0%(39/75)。單因素分析顯示：年齡>60歲、ECOG PS≥2分、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI≥2分、PIT≥2分、RDW>13.25%、ALB水平降低為預(yù)后不良因素(P均<0.05)，見表1。將上述因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期及RDW>13.25%為患者預(yù)后不良的因素(P均<0.05)，見表2。

表2 75例患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討論

PTCL-NOS是PTCL中最常見的組織學(xué)類型，具有發(fā)病率低、病理診斷困難、病情多變及生物學(xué)行為明顯異質(zhì)性等特點(diǎn)，其治療及預(yù)后評價(jià)仍是難題。因此,尋找一種簡單實(shí)用且能提高預(yù)后判斷準(zhǔn)確性的指標(biāo)，具有重要的臨床意義。

IPI評分是目前非霍奇金淋巴瘤最為成熟的預(yù)后評分系統(tǒng)，該評分專門為侵襲性非霍奇金淋巴瘤設(shè)計(jì)，對T細(xì)胞腫瘤也有效，可以通過臨床變量來確定。IPI評分與患者預(yù)后顯著相關(guān)，評分越低預(yù)后越好[7]。為了更好地明確PTCL-NOS患者的預(yù)后，Gallamini等[3]納入了385例PTCL-NOS患者，多因素分析顯示年齡>60歲、PS評分≥2分、LDH升高和骨髓受累為其獨(dú)立預(yù)后因素，并將上述變量組合成PIT。不良預(yù)后因素≥3、2、1個(gè)和無危險(xiǎn)因素的患者5年生存率分別為18.3%、32.9%、52.9%、62.3%，10年生存率分別為12.6%、18.0%、38.8%、54.9%。但以淋巴結(jié)起病為主的外周T細(xì)胞淋巴瘤中骨髓受累并不常見，因此PIT的應(yīng)用具有一定的偏移性。后來出現(xiàn)了改良PIT(M-PIT)，整合了Ki-67的表達(dá)在PTCL-NOS預(yù)后中的作用。從國際T細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目獲得的第四個(gè)預(yù)后指數(shù)表明年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分和血小板減少是PTCL-NOS患者分層中最相關(guān)的3個(gè)參數(shù)。這四種預(yù)后評分系統(tǒng)將PTCL-NOS分為3或4個(gè)預(yù)后亞組，無論應(yīng)用哪種評分系統(tǒng)，低風(fēng)險(xiǎn)組患者的預(yù)后均優(yōu)于其他亞組。然而，對于低風(fēng)險(xiǎn)患者的治療方法是否應(yīng)該更為保守，仍有待討論[8]。因此,尋找更恰當(dāng)?shù)脑u估PTCL-NOS預(yù)后的指標(biāo)具有重要臨床意義。

RDW是循環(huán)中紅細(xì)胞體積變化系數(shù)，在臨床中作為全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的一部分進(jìn)行常規(guī)檢測[9]。RDW作為易于檢測的標(biāo)記物，與許多病理生理學(xué)狀態(tài)有關(guān)。RDW是多種癌癥(肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等)的獨(dú)立預(yù)后因子。血液腫瘤與紅細(xì)胞生成障礙、炎癥微環(huán)境和營養(yǎng)不良有關(guān)。RDW可反映紅細(xì)胞存活情況，也與嚴(yán)重的全身炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良和促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成不足有關(guān)，因此該參數(shù)可作為血液惡性腫瘤預(yù)后評估和疾病活動的標(biāo)志物。RDW升高與血液系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后不良有關(guān)，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓系白血病、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤等[10,11]。Perisa等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與早期DLBCL患者相比，晚期患者和對治療反應(yīng)差的患者RDW更高；RDW>15%是總生存率和無事件生存率的獨(dú)立預(yù)測因素；RDW與CRP、低蛋白血癥有顯著相關(guān)性。Podhorecka等[13]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RDW、ZEA相關(guān)蛋白是患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。同時(shí)縱向評估了RDW值(診斷時(shí)、疾病進(jìn)展期間和化療結(jié)束時(shí))與患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，RDW不是時(shí)間依賴性的預(yù)后指標(biāo)。Miao等[14]研究證實(shí)，RDW是一種新的預(yù)測套細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的指標(biāo)。

本研究以ROC曲線確定RDW的最佳截?cái)嘀禐?3.25%。IPI、PIT評分、LDH及β2-MG水平較高、臨床分期較晚說明患者腫瘤負(fù)荷較大，Ki-67高說明腫瘤惡性度較高，貧血、低白蛋白血癥反映患者的營養(yǎng)狀況欠佳。單因素分析顯示，年齡>60歲、ECOG PS≥2分、IPI≥2分、PIT≥2分、分期Ⅲ～Ⅳ期、RDW>13.25%、ALB水平降低為預(yù)后不良的影響因素；進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡>60歲、分期Ⅲ～Ⅳ期、RDW>13.25%為PTCL-NOS患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素。RDW預(yù)測癌癥患者不良預(yù)后的機(jī)制尚不清楚。可能的原因?yàn)楦逺DW與嚴(yán)重的全身炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)不良有關(guān)。有研究表明，RDW隨年齡增長而升高。衰老與促炎細(xì)胞因子特別是白細(xì)胞介素6(IL-6)有關(guān)，IL-6可能通過抑制EPO的產(chǎn)生或下調(diào)EPO受體的表達(dá)來影響紅細(xì)胞生成。RDW與多種炎癥標(biāo)志物呈正相關(guān)關(guān)系，包括ESR、IL-6、CRP、可溶性腫瘤壞死因子受體、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體[15]。原因可能是炎癥反應(yīng)會損害紅細(xì)胞生成，并導(dǎo)致紅細(xì)胞成熟度的變化，這導(dǎo)致RDW升高。此外，Ⅲ～Ⅳ期患者腫瘤負(fù)荷大，多伴消化系統(tǒng)功能障礙，從而導(dǎo)致鐵吸收不足，鐵代謝紊亂，抑制血液中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，這可能導(dǎo)致RDW升高。

總之，RDW可作為評價(jià)PTCL-NOS預(yù)后的指標(biāo)之一，是對現(xiàn)有評價(jià)指標(biāo)的補(bǔ)充。該指標(biāo)檢測方法簡單易行，但其數(shù)值易受多種因素影響，在臨床中還需結(jié)合患者情況，合理運(yùn)用。本研究為小樣本回顧性研究，地域相對局限，亦存在一定的選擇偏倚，因此有待于多中心前瞻性研究加以證實(shí)。