朱婧 蔣曉紅 項(xiàng)守奎 許晨 華飛

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，常州 213003

近年來(lái)，我國(guó)1型糖尿病(T1DM)的發(fā)病率不斷上升[1]。T1DM進(jìn)展快，并發(fā)癥出現(xiàn)早，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2]。血脂異常是T1DM患者發(fā)生大血管并發(fā)癥的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，最終導(dǎo)致冠心病。目前，心血管事件已成為T1DM患者的主要死亡原因[3]。

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，常伴隨代謝性疾病出現(xiàn)。T1DM患者尿酸水平偏低，但許多研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平與其血管并發(fā)癥呈正相關(guān)[4-5]。目前關(guān)于T1DM患者血脂異常的研究甚少，因此，本研究旨在探討T1DM患者血脂異常的特點(diǎn)以及尿酸與血脂異常的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年6月至2019年2月于蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科住院的T1DM患者，T1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)T1DM診治指南(2012版)，至少存在1個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病急性并發(fā)癥；合并急性或慢性感染性疾病、腫瘤、肝腎功能不全、甲狀腺功能異常；近3個(gè)月內(nèi)服用影響血脂和尿酸的藥物；病程小于半年，最終納入201例。按照2016版中國(guó)成人血脂異常防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[血脂異常：總膽固醇≥6.2 mmol/L為高總膽固醇血癥，甘油三酯≥2.3 mmol/L為高甘油三酯血癥，高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L為低HDL-C血癥，低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)≥4.1mmol/L為高LDL-C血癥。出現(xiàn)高總膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低HDL-C血癥和高LDL-C血癥中的一種即判斷為血脂異常]，分為血脂正常T1DM組和血脂異常T1DM組。同時(shí)從醫(yī)院健康體檢中心選取非糖尿病健康人136名作為健康對(duì)照組。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄性別、年齡、身高、體重、收縮壓、舒張壓、腰圍、臀圍等一般情況。體重指數(shù)=體重/身高2(kg/m2)。

1.2.2 臨床指標(biāo)測(cè)定 禁食8 h后采集次日早晨空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800, Beckman)檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酐、血脂等，采用羅氏IT3000檢測(cè)甲狀腺功能及C肽水平，全自動(dòng)生化免疫檢測(cè)儀(VITR5600, Johnson)檢測(cè)24 h尿白蛋白(24 h UP)。糖化血紅蛋白儀(D10, BioRad)、尿微量白蛋白儀(DCA2000, Bayer)分別測(cè)定HbA1c和尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。

2 結(jié)果

2.1 T1DM組與健康對(duì)照組血脂水平比較 與健康對(duì)照組相比，T1DM組甘油三酯、LDL-C水平升高(P均<0.05)，HDL-C水平降低(P<0.001)，總膽固醇水平升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，T1DM組體重指數(shù)、FT3水平降低(P均<0.001)；收縮壓、舒張壓、空腹血糖及HbA1c水平均升高(P均<0.001)，見表1。兩組性別構(gòu)成(χ2=3.309，P=0.069)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不同血脂水平T1DM患者臨床資料比較 T1DM組中血脂異常發(fā)生率為24.9%(50/201)?？偰懝檀肌⒏视腿?、HDL-C、LDL-C異常發(fā)生率分別為4.0%(8/201)、5.5%(11/201)、18.9%(38/201)、2.0%(4/201)。血脂異常T1DM組年齡偏低(P<0.05)，尿酸、HbA1c、空腹C肽、舒張壓水平均較血脂正常T1DM組升高(P均<0.05)。兩組性別構(gòu)成(χ2=2.663，P=0.103)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 T1DM患者尿酸水平與臨床資料的相關(guān)性分析 T1DM患者的尿酸水平與甘油三酯水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C、年齡呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，見表3。

2.4 T1DM患者發(fā)生血脂異常的影響因素分析 以血脂正常為0，血脂異常為1作為因變量，以年齡、性別、病程、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、空腹C肽、HbA1c、尿酸、FT3、FT4、促甲狀腺激素為自變量進(jìn)行二元logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示，尿酸、舒張壓和HbA1c是T1DM患者發(fā)生血脂異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表1 T1DM組與健康對(duì)照組臨床資料與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較或M(P25,P75)]

注：T1DM：1型糖尿??；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；Ccr：肌酐；UA：尿酸；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；TSH：促甲狀腺激素；1 mmHg=0.133 kPa;a：Z值

表2 血脂正常T1DM組與血脂異常T1DM組臨床資料與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較或M(P25,P75)]

注：T1DM：1型糖尿病；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；F0：空腹C肽；FBG：空腹血糖；UA：尿酸；ACR：尿肌酐/白蛋白；24 h UP：24 h尿白蛋白；TSH：促甲狀腺激素；1 mmHg=0.133 kPa;a：Z值

表3 T1DM組尿酸水平與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果相關(guān)性

注：T1DM：1型糖尿??；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；F0：空腹C肽； TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；ACR：尿白蛋白/肌酐比值；24 h UP：24 h尿白蛋白；TSH：促甲狀腺激素

表4 T1DM患者血脂異常影響因素的二元logistic回歸分析

注：T1DM：1型糖尿?。籇BP：舒張壓；UA：尿酸

3 討論

血脂異常是T1DM患者發(fā)生心血管事件的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素之一，目前尚缺乏對(duì)于我國(guó)T1DM患者發(fā)生血脂異常影響因素的研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，T1DM患者血脂異常的發(fā)生率達(dá)24.9%，甘油三酯、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低(P均<0.05)，提示存在血脂代謝異常。既往研究中T1DM患者血脂異常的發(fā)生率差異較大，為3.8%～72.5%[6]?？赡芘c人種、年齡、飲食習(xí)慣不同有關(guān)。Bulut等[7]對(duì)202例土耳其兒童及青少年T1DM患者調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，血脂異常發(fā)生率為26.2%，與本研究結(jié)果相近，其中，以高總膽固醇血癥與高甘油三酯血癥最常見。而本研究中，低HDL-C血癥和高甘油三酯血癥的發(fā)生率較高，分別為18.9%和5.5%。Pérez等[8]發(fā)現(xiàn)，低HDL-C血癥是T1DM患者最常見的血脂異常。T1DM患者存在內(nèi)皮依賴性血管舒張受損、平滑肌功能異常等病理改變，這些都可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[9]。本研究中，血脂異常T1DM組患者空腹C肽水平高于血脂正常T1DM組。研究顯示，C肽是有功能的片段，可能與血脂相關(guān)。老年人群中，C肽水平與高甘油三酯、低HDL-C血癥高度相關(guān)[10]。Yosten等[11]發(fā)現(xiàn)，G蛋白耦聯(lián)受體(GPR)146可能是C肽作用的受體。GPR146通過(guò)活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路，促進(jìn)肝臟固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2表達(dá)，使LDL-C和甘油三酯水平升高[12]。C肽還可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪分化關(guān)鍵調(diào)控因子過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ的表達(dá)，導(dǎo)致脂代謝紊亂[13]。

T1DM冠狀動(dòng)脈鈣化研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否合并代謝綜合征，尿酸都是T1DM患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子[14]。既往研究提示，尿酸可能與血脂異常有關(guān)：外源性注射尿酸后，大鼠出現(xiàn)甘油三酯、LDL-C、HDL-C水平升高[15]。美國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查(NHANES Ⅲ)發(fā)現(xiàn)，成人尿酸水平與總膽固醇、甘油三酯、LDL-C呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常T1DM患者尿酸水平升高，甘油三酯和HDL-C分別與尿酸水平呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。另外，尿酸水平是T1DM患者發(fā)生血脂異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿酸可能通過(guò)不同的機(jī)制與血脂相互影響。Lu等[15]發(fā)現(xiàn)，尿酸可激活下丘腦核因子-κB通路，導(dǎo)致下丘腦炎性反應(yīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，引起血脂異常。Baldwin等[16]認(rèn)為，尿酸通過(guò)脂肪細(xì)胞表面的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入胞內(nèi)，激活NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧，活化p38等促炎信號(hào)通路，上調(diào)促炎性單核細(xì)胞趨化蛋白1，下調(diào)抗炎性脂聯(lián)素水平，促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗和炎性反應(yīng)。尿酸進(jìn)入脂肪細(xì)胞后，還抑制黃嘌呤氧化酶表達(dá)，影響過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ依賴性脂肪細(xì)胞分化過(guò)程。另外，磷酸戊糖途徑產(chǎn)生的磷酸核糖和NADPH是嘌呤及脂肪合成的原料，磷酸戊糖代謝增強(qiáng)，則尿酸和脂肪生成均增多[17]。

本研究中，除尿酸外，血壓、HbA1c也是T1DM患者發(fā)生血脂異常的危險(xiǎn)因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，血壓和血脂異常經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)，高血壓可提高血流剪切力和氧化應(yīng)激水平，使血管內(nèi)皮受損，脂蛋白的滲透率增加。高血壓還與脂肪氧化酶高表達(dá)有關(guān)，導(dǎo)致氧化型LDL-C水平升高[18]。研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳的T1DM中血脂異常比例升高[8]。針對(duì)T1DM患者的大樣本前瞻性研究也證實(shí)，HbA1c曲線下面積可預(yù)測(cè)非HDL-C血脂水平的升高[19]。一項(xiàng)納入1 800例T1DM患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，改善血糖控制有利于降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生[20]。因此，除尿酸外，血壓和HbA1c也與T1DM患者發(fā)生血脂異常密切相關(guān)。

本研究尚存在一定的不足。第一，樣本量較小，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量。本研究為回顧性研究，無(wú)法探究尿酸和血脂異常的因果關(guān)系，需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。第二，本研究中反映血脂的指標(biāo)為最基本的血脂四項(xiàng)，后續(xù)研究中可加入脂蛋白、脂質(zhì)因子探究。

綜上所述，T1DM患者血脂異常發(fā)生率升高，主要表現(xiàn)為低HDL-C血癥、高甘油三酯血癥和高LDL-C血癥，尿酸水平與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與甘油三酯呈正相關(guān)。尿酸、舒張壓、HbA1c是T1DM發(fā)生血脂異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿酸可能成為防控心血管事件的潛在靶點(diǎn)，因此，應(yīng)對(duì)T1DM患者尿酸水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)及干預(yù)。