張榮臻 王挺帥 呂超 毛德文 孫克偉

〔摘要〕 肝衰竭是各類肝臟疾病進展的終末結局，致死率高。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過抑制Fas/FasL結合、抑制NF-κB和Caspase 途徑、抗氧化應激來抑制肝細胞凋亡，通過調節(jié)Th17/Treg平衡、CTL/Treg平衡和下調HMGB1表達來增強機體免疫功能，以及通過清除 LPS、減少細胞因子釋放、改善腸道菌群和內(nèi)毒素血癥等方式拮抗肝衰竭，提升患者的生存率。本文對中藥抑制肝衰竭的多機制和多層面進行綜述，為肝衰竭的治療提供新思路。

〔關鍵詞〕 肝衰竭;中藥;機制;肝細胞凋亡;機體免疫力

〔Abstract〕 Liver failure is the final outcome of the progression of various liver diseases with a high mortality rate. In recent years， it has been found that traditional Chinese medicine can inhibit Fas/FasL binding， NF-κB pathway， Caspase pathway， anti-oxidative stress to inhibit hepatocyte apoptosis. By regulating Th17/Treg balance， CTL/Treg balance， and down-regulating HMGB1 expression to enhance immune function， clearing LPS， reducing cytokine release， improving intestinal flora and endotoxemia， liver failure was antagonized and patient survival was improved. This article reviewed the multiple mechanisms and aspects of traditional Chinese medicine for inhibiting liver failure， providing new ideas for the treatment of liver failures

〔Keywords〕 hepatic failure; traditional Chinese medicine; mechanism; hepatocyte apoptosis; immunity of the organism

肝衰竭是各類肝臟疾病持續(xù)進展或突發(fā)惡化的終末結局，依據(jù)其病史、起病特點及病情進展速度，肝衰竭可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭4類。其（慢性肝衰竭除外）病理實質為肝細胞大面積死亡導致的肝臟合成、代謝及解毒功能全面喪失[1]，生存率極差，28 d死亡率高達30%～40%。慢性肝衰竭肝臟組織學可見彌漫性肝臟纖維化以及異常增生結節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細胞壞死，在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性的新舊不一肝細胞壞死病變。目前，對于肝衰竭尚無特效治療藥物，肝移植術、人工肝血漿置換術是治療肝衰竭的有效辦法，但是高昂的醫(yī)療費用，肝源及血漿的缺乏限制了二者的臨床應用。研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥可以通過抑制肝細胞凋亡、增強機體免疫力、清除內(nèi)毒素血癥等方式達到拮抗肝衰竭的目的。對此，許多研究者對中藥治療肝衰竭的各種機制進行了深入研究，現(xiàn)針對其不同方面和層面進行綜述。

1 抑制肝細胞凋亡

肝衰竭難以治愈的一個主要原因就是肝臟細胞的死亡影響了肝臟正常生理代謝功能。細胞凋亡是肝臟細胞死亡的最主要方式，肝細胞凋亡途徑主要包括由死亡受體介導的外在凋亡和細胞器功能障礙導致的內(nèi)在細胞凋亡。外在細胞凋亡的途徑是指由死亡受體與其同源配體結合而觸發(fā)的信號傳導途徑，死亡受體包括Fas、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis fac？鄄tor-α，TNFα）受體1（TNF-R1）、5TRAILR1或TRAILR23條途徑，以上死亡受體在肝臟中均有不同程度的表達[2]，死亡受體分別與其配體結合導致幾種銜接蛋白的募集而形成大的死亡誘導信號復合物（death inducing signaling complex， DISC），DISC為半胱天冬酶-8（Caspase-8）和Caspase-10的二聚化和活化提供了平臺，活性caspase-8/10啟動蛋白水解級聯(lián)，激活Caspase蛋白酶，最終切割和降解細胞蛋白導致細胞死亡。內(nèi)在細胞凋亡是指包括DNA損傷、氧化應激、毒素等多種細胞內(nèi)應激誘導物觸發(fā)，細胞內(nèi)所有細胞器發(fā)射的信號級聯(lián)最終會聚在線粒體中，導致線粒體功能障礙和細胞膜通透性改變，從而導致細胞死亡。因此，抑制肝細胞凋亡可以拮抗肝衰竭的發(fā)生發(fā)展，具體機制如下。

1.1? 抑制Fas/FasL結合

Fas是腫瘤壞死因子受體超家族中一員，F(xiàn)asL是一種具有三聚體結構的Fas天然配體，是TNF配體超家族的一員。FasL可與Fas特異性地結合，轉化變?yōu)榫哂袀鬟f信號功能的三聚體形式，促使Fas關聯(lián)死亡域蛋白（Fas-associated death domain protein，F(xiàn)ADD）與Fas通過同源“死亡區(qū)域”（death zone， DD）結合形成二聚體，激活死亡信號，并將凋亡信號傳遞至Caspase-8，從而引起Caspase家族級聯(lián)反應，誘使DNA鏈斷裂、染色體凝聚、線粒體通透性改變及質膜起泡、細胞收縮等形態(tài)學改變，引起細胞凋亡[3]。

畢蔓茹等[4]研究發(fā)現(xiàn)復方甘草酸苷可以抑制肝衰竭小鼠肝組織中的Fas與FasL表達，抑制下游Caspase-3的活化，阻斷肝細胞凋亡，對肝衰竭小鼠的肝細胞具有較好的保護作用。王春妍等[5]研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯可以抑制肝衰竭大鼠肝組織內(nèi)FADD及Caspase-8的表達，降低血漿內(nèi)TNF-α水平，影響Caspase-8介導細胞凋亡過程，對肝細胞具有明顯的保護作用。

1.2? 抑制NF-κB途徑

核因子-κB（nudear factor-kappa B， NF-κB）是Kupffer細胞中的轉錄因子，是一種可以與多個基因啟動子或增強子κB特異性結合的蛋白質，可以促進轉錄。NF-κB在細胞中的作用形式是由p65和p50組成的二聚體，當它沒有被刺激時，將被綁定到IκB（inhibitor of NF-κB）;當它被刺激時，IκB將被降解并磷酸化，NF-κB轉錄活性將被恢復，并且它將從細胞質轉移到細胞核以調節(jié)炎癥和凋亡相關基因的表達。NF-κB的激活可以促進細胞凋亡和炎癥基因的豐富表達，加速炎癥介質的釋放和肝細胞的凋亡[6]。

宋金玥等[7]研究發(fā)現(xiàn)山奈酚干預下肝衰竭小鼠的肝組織中，IκB-α表達明顯升高，磷酸化型NF-κBp65表達明顯降低，小鼠肝細胞凋亡數(shù)量明顯減少，可以認為山奈酚可以通過抑制NF-κB途徑，下調炎癥因子的產(chǎn)生，減輕肝細胞凋亡，對肝損傷起到保護作用。Zhong Wenhui等[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過誘導DNA上的NF-κB啟動子易位以抑制炎癥因子TNF-α轉錄，減輕細胞凋亡，可以用于預防和治療急性肝損傷等疾病。Zhang Rongzhen等[9]研究發(fā)現(xiàn)大黃可降低IκB降解及磷酸化，抑制NF-κB信號通路的激活，降低炎癥因子的分泌，調節(jié)凋亡相關蛋白的表達，減輕小鼠肝功能衰竭。

1.3? 抗氧化應激

氧化應激指機體中氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，導致機體內(nèi)蛋白、脂質和DNA由體內(nèi)蓄積的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）引起的氧化損傷過程[10]。近年研究表明，氧化應激在肝衰竭中的作用越來受到重視，ROS的產(chǎn)生會導致線粒體的通透性改變，誘導促凋亡因子細胞色素C的釋放，促進下游Caspase-3活化，引起細胞凋亡。此外，線粒體通透性增加導致ATP合成減少和線粒體蛋白質合成減少，氧化磷酸化系統(tǒng)改變和線粒體DNA損傷，使肝細胞大量凋亡，加劇肝功能衰竭[11-12]。另外，氧化應激可以誘導敏感蛋白質的可逆和不可逆變化。

馬文校等[13]用三黃茵赤湯治療肝衰竭大鼠，結果顯示治療組大鼠肝組中脂質過氧化物丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量降低，抗活性氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性增加，抑制Caspase-3表達，血清中轉氨酶水平明顯下降，表明三黃茵赤湯可以通過抗氧化應激作用抑制肝細胞凋亡，起到保護肝細胞作用。毛德文等[14]研究發(fā)現(xiàn)解毒化瘀方可以增加肝衰竭大鼠體內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，提升SOD，抑制MDA聚集，減輕體內(nèi)氧化應激作用，避免肝線粒體損傷，達到保護肝細胞作用。

1.4? 抑制Caspase途徑

Caspase在誘導細胞凋亡的過程中起著關鍵性作用，根據(jù)在級聯(lián)反應中的不同位置而具有不同的功能。Caspase-8是最主要的凋亡啟動子，能夠激活凋亡級聯(lián)反應下游所有的Caspase蛋白酶引起細胞凋亡;Caspase-3是凋亡過程最重要的效應因子，它的激活意味著凋亡進入不可逆階段。

毛德文等[15]研究發(fā)現(xiàn)解毒化淤顆?？梢杂绊懠毙愿嗡ソ咝∈蟾渭毎蠧aspase-3 mRNA的表達，抑制Caspase-3介導的信號傳遞導致細胞凋亡。王春妍等[16]用大承氣湯治療肝衰竭大鼠，結果顯示大承氣湯可以下調凋亡促進因子Smac蛋白及細胞色素C的含量，抑制Caspase-3的表達，減輕肝衰竭大鼠肝細胞凋亡，對肝細胞有明顯的保護作用。高峰等[17]研究表明祁州漏蘆可以降低肝衰竭小鼠肝組織 Caspase活性，減輕肝細胞DNA片段化程度，下調血清中谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及TNF-α含量，拮抗小鼠肝細胞凋亡，保護小鼠肝組織。

1.5? 清除內(nèi)毒素血癥

大量證據(jù)表明腸內(nèi)毒素血癥是誘發(fā)肝功能衰竭的重要原因，腸道是一個巨大的細菌和內(nèi)毒素池，當腸道中革蘭氏陰性菌過度生長產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，由于腸壁的高滲透性，細菌轉移到腹膜腔內(nèi)，肝臟對內(nèi)毒素滅活的能力下降，則可誘發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥。肝病患者存在細菌過度繁殖、腸道菌群結構改變，同時腸道蠕動能力、機械清除能力和屏障功能減弱，導致大量內(nèi)毒素被吸收[18]，內(nèi)毒素溢出進入體循環(huán)，加重肝臟損傷并誘發(fā)肝功能衰竭。因此，清除體內(nèi)內(nèi)毒素，調節(jié)腸道菌群是治療肝衰竭的有效手段。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭氏陰性菌的表面抗原物質，可以直接造成肝細胞損傷，也可通過激活枯否細胞釋放TNF-α、白細胞腦介素-1β（interlenkin-1 Beta，IL-1β）、IL-6等多種炎性因子，使肝臟出現(xiàn)氧化應激、細胞凋亡等“繼發(fā)性損傷”。孫歡娜等[19]研究表明護腸清毒微丸可以下調肝衰竭大鼠腸道LPS含量，抑制炎性細胞因子的釋放，阻斷腸道內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，保護大鼠肝細胞。劉江凱等[20]發(fā)現(xiàn)退黃合劑可以改善肝衰竭大鼠血清中內(nèi)毒素及TNF-α、IL-1β、IL-6水平，減輕大鼠內(nèi)毒素血癥。孫新鋒等[21]研究發(fā)現(xiàn)涼血解毒化瘀法配合大黃、烏梅煎保留灌腸可以減輕患者腸源性內(nèi)毒素血癥，改善患者的肝功能，提高肝衰竭患者的生存率。

腸道屏障損傷是造成細菌移位及腸源性內(nèi)毒素血癥的關鍵因素，而腸道菌群紊亂又與腸道屏障損傷關系密切。有研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者腸道雙歧桿菌專性厭氧菌顯著減少，而大腸桿菌、腸球菌、酵母菌大量繁殖，破壞腸道微生態(tài)平衡，失調程度與肝衰竭嚴重程度呈正相關，因此調節(jié)腸道菌群是治療肝衰竭的有效方法。高辛等[22]發(fā)現(xiàn)利用納米山藥多糖扶植雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長，抑制致病菌大腸桿菌等的過度生長，可以調節(jié)腸道菌群，恢復腸道屏障，降低大鼠內(nèi)毒素血癥，緩解大鼠肝功能衰竭。劉茵等[23]研究顯示解毒化瘀顆粒可以調節(jié)肝衰竭患者腸道菌群，改善腸道機械屏障的完整性，阻斷內(nèi)毒素血癥，改善患者的肝功能。

2 增強機體免疫力

機體免疫應答紊亂是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的重要原因，如今免疫治療也成為對肝衰竭治療的熱門，許多中藥可以通過激發(fā)和增強機體的免疫功能達到抑制肝衰竭的作用。

2.1? 調節(jié)Th17/Treg平衡

輔助性T細胞17（T helper cell 17， Th17）是一種新型CD4+T細胞亞群，在轉化生長因子β（Trans？鄄forming growth factor， TGF-β）和IL-6共同作用下分化成成熟的Th17細胞，分泌促炎因子IL-17。調節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）是CD4+T細胞中另一種具有抑制作用的T淋巴細胞亞群，在維持自身免疫耐受和免疫平衡方面發(fā)揮作用。Treg細胞可表達細胞毒性T淋巴細胞相關抗原和程序性死亡因子抑制性受體，能夠傳遞抑制信號而抑制效應T細胞的活化，可以防止機體免疫過激反應的發(fā)生。Treg細胞與Thl7細胞均來自于初始CD4+T細胞，在功能上互相拮抗，因此，Th17/Treg平衡成為了探索免疫相關疾病發(fā)生、發(fā)展以及轉歸機制的研究方向。大量研究表明，Th17/Treg平衡在慢性乙型肝炎患者中發(fā)揮重要作用[24-25]。石清蘭等[26]研究發(fā)現(xiàn)解毒化瘀Ⅱ方可以下調肝衰竭患者外周血Th17含量，抑制機體炎性反應，減少細胞損傷，改善患者肝功能。

2.2? 調節(jié)CTL/Treg平衡

細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell，CTL）是T細胞執(zhí)行免疫功能的重要手段，可直接分泌穿孔素激活Caspase-3、Fas系統(tǒng)誘導細胞凋亡或間接分泌TNF-α、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等炎性細胞因子介導細胞死亡，導致肝細胞在肝衰竭早期大面積凋亡壞死[27-28]。Treg細胞可抑制CTL細胞增殖活化，減輕CTL細胞靶向殺傷能力及細胞毒性，減輕細胞損害。劉茵等[29]研究發(fā)現(xiàn)解毒化瘀顆?？梢韵抡{對肝衰竭大鼠外周CTL細胞含量，提升Treg細胞比例，抑制大鼠肝細胞大面積凋亡與壞死，保護肝衰竭大鼠肝細胞。

2.3? 下調HMGB1表達

高遷移率族蛋白B1（high mobicity group protein B1，HMGB1）蛋白是一種晚期炎癥介質，參與內(nèi)毒素血癥的過程，是多種炎癥和感染性疾病的成功治療靶點，提示HMGB1參與慢性HBV感染引起的肝功能衰竭的發(fā)病機制[30]。近期研究扈曉宇等[32]研究表明，清熱化瘀中藥復方可以干預肝衰竭大鼠肝組織HMGB1的表達，增強大鼠機體免疫力，減輕肝組織病理損害，保護大鼠肝細胞。HMGB1可以成為治療肝衰竭的一個新靶點。

3 討論與展望

人工肝治療機制是基于肝細胞強大再生能力，通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內(nèi)環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能。人工肝雖不能提高肝衰竭的存活率，但能為肝細胞再生及肝功能恢復爭取時間窗或等待機會進行肝移植。肝移植是治療中晚期肝功能衰竭的最有效方法之一，是肝衰竭患者的最后一道生命保障，但是肝源的緊缺及高昂的費用限制了其臨床應用。相對于西醫(yī)的肝移植、人工肝、抗病毒治療等，中藥的優(yōu)點是多方面、多靶點和多層面，從整體上系統(tǒng)地改善肝功能，無肝源的限制，并且治療費用相對低廉。雖然，目前對中藥治療肝衰竭的研究機制中已經(jīng)深入到細胞分子層面，但各個中藥的研究機制僅局限于一個或幾個方面，以及某一信號通路的一個或少量幾個分子，對于完整信號通路各個上下游分子的研究較為淺顯，對各個信號通路之間的網(wǎng)絡聯(lián)系研究更少，無法系統(tǒng)、全面地體現(xiàn)其作用機制。今后，利用系統(tǒng)生物學研究方法對中藥治療肝衰竭多方面、多信號傳導體系進一步研究，將更全面揭示中藥治療肝衰竭的作用機制，達到提高中藥治療肝衰竭的有效率及對其作用機制進行精準研究的目的。

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