□ 謝靜靜 XIE Jing-jing 高婭芬 GAO Ya-fen 郭群依 GUO Qun-yi 金劍英 JIN Jian-ying 金丹 JIN Dan

世界上胃癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中排第4，其病死率在惡性腫瘤中則排第3[1-2]，嚴(yán)重危害著患者的身體健康。胃癌早期癥狀不易發(fā)現(xiàn)，患者確診時(shí)大多已是晚期，很多不宜手術(shù)治療，主要采取以化療為主的綜合治療[3]?？ㄅ嗨麨I作為胃癌治療藥物具有口服給藥方便，不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，具有潛在的治療價(jià)值。本文分析卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑、順鉑或紫杉醇化療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特征，從中找出成本低、療效顯著的化療方案，為患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)臨床合理用藥。

資料與方法

1.一般資料。采用回顧性分析方法，從電子病例中收集我院 2017年1月—2019年12月因晚期胃癌收治的患者，所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診且簽署知情同意書?；颊吣挲g39～69歲，心電圖均正常，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能不全、血液病及其他影響治療的疾病，對(duì)化療藥物耐受且無(wú)禁忌。依據(jù)不同的治療方案將151例患者分為3組：A組XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)51例，B 組XP方案(順鉑+卡培他濱)49例，C組TX方案(紫杉醇+卡培他濱)51例，3組患者的各項(xiàng)資料見表1。

表1 患者一般情況

2.治療方案。A組使用奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合治療，奧沙利鉑劑量為130mg/m2，卡培他濱劑量為 1000mg/m2第1～14天；B組使用順鉑與卡培他濱聯(lián)合治療，順鉑劑量為75mg/m2，卡培他濱劑量為1000mg/m2第1～14天；C組使用紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合治療，紫杉醇劑量為150mg/m2，卡培他濱劑量為1000mg/m2第1～14天[4],第15～21天為觀察期。三組患者均以21天為1個(gè)療程，每2個(gè)療程評(píng)價(jià)治療方案的臨床療效及不良反應(yīng)，共治療4個(gè)療程。

3.療效判定?；熕幬锏呐R床療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)定[5]，主要包括4種：(1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，且持續(xù)時(shí)間 1個(gè)月以上；(2)部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑減少達(dá)30%，其他病變并未增加，持續(xù)時(shí)間1個(gè)月以上；(3)穩(wěn)定(SD)：病變腫瘤最大直徑減少達(dá)30%，增加不超過(guò)20%，持續(xù)時(shí)間1個(gè)月以上；(4)進(jìn)展(PD)：病變腫瘤最大直徑增加超過(guò)20%。其中CR和PR為有效，SD和PD為無(wú)效，總有效率(RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.不良反應(yīng)?；煼桨傅牟涣挤磻?yīng)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性毒性和亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。

5.成本確定。按照藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)所研究成本的特性，某一特定方案或藥物治療所消耗的資源價(jià)值即成本，包括直接成本和間接成本[7]。本研究只統(tǒng)計(jì)了直接成本，包括藥品費(fèi)用、輔助費(fèi)用和檢查費(fèi)用。3 組化療方案的成本均按4個(gè)療程、每個(gè)療程 21天統(tǒng)計(jì)，以平均每療程的費(fèi)用來(lái)計(jì)算。藥品費(fèi)用(C藥)=化療方案的藥品費(fèi)用+不良反應(yīng)所用的藥品費(fèi)用；輔助費(fèi)用(C輔)=治療費(fèi)+護(hù)理費(fèi)+耗材費(fèi)等；檢查費(fèi)用(C 檢)=治療前后相關(guān)的檢查與檢驗(yàn)成本(包括血常規(guī)、血生化、腫瘤系列、CT、心電圖等)，見表2。

6.統(tǒng)計(jì)方法。成本-效果分析采用成本(C)和效果(E)的比值來(lái)表示每獲得1個(gè)單位效果所需要的凈成本[8]，ΔC/ΔE是以最低成本為參照，其他方案與之對(duì)比而得到的增量-成果比，C/E=總成本/有效率。C/E越小表示單位效果所需成本越低，該方案實(shí)施越有意義；ΔC/ΔE越小表示增量效果所需追加的成本越低，該方案實(shí)施同樣更有意義。

表2 患者化療方案成本(元)

結(jié)果

1.臨床療效。3種化療方案僅A組完全緩解例數(shù)為1，其他兩組都為0；3組有效例數(shù)分別為A組22例、B組19例、C組24例，C組最多；3組有效率分別為A組43.1%、B組38.8%、C組47.1%，C組最高，其次是A組，B組最低，見表3。

表3 化療方案的臨床療效

2.不良反應(yīng)。3組化療方案的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、手足綜合征、外周感覺(jué)神經(jīng)毒性與脫發(fā)等，3組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為A組202.0%、B組226.5%、C組319.6%，C組最高，其次是B組，A組最低，見表4。

3.成本-效果分析。通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，B組C/E值最小，其次是A組，C組最大，以B組為參照，A組ΔC/ΔE值小于C組，見表5。

4.敏感度分析。敏感度可以檢驗(yàn)參數(shù)的不確定性對(duì)成本-效果分析結(jié)果的影響程度。本研究3組方案的總成本為14155.4元，藥品總費(fèi)用(C藥)=10025.6元，占總成本的70.8%，輔助總費(fèi)用(C輔)=1856.8元，占總成本的13.1%，檢查總費(fèi)用(C檢)=2273元，占總成本的16.1%。從上述費(fèi)用分配中可以得出，C藥對(duì)結(jié)果分析影響最大，故對(duì)其進(jìn)行敏感度分析。隨著近年來(lái)藥品價(jià)格的不斷下調(diào)及各種診療費(fèi)用的上調(diào)，藥品費(fèi)用在治療中所占的比例逐漸降低?，F(xiàn)假設(shè)藥品價(jià)格下調(diào)10%，其余價(jià)格上調(diào)10%，且有效率不變進(jìn)行敏感度分析。通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，B組C/E值最小，其次是A組，C組最大，以B組為參照，A組ΔC/ΔE值亦小于C組，結(jié)果與成本-效果分析相似。由此可知，藥費(fèi)等參數(shù)的變化對(duì)成本-效果比及增量成本-效果比的影響不大，藥品價(jià)格的降低不會(huì)影響分析結(jié)果，因此成本-效果分析的結(jié)果是可靠的，見表6。

表4 化療方案的不良反應(yīng)

表5 3組化療方案的成本效果分析

表6 3組化療方案的敏感度分析

討論

晚期胃癌中有40%的患者不能手術(shù)，50%的患者手術(shù)切除后發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[9]。研究表明氟尿嘧啶、絲裂霉素、順鉑與蒽環(huán)類等化療藥對(duì)胃癌的單藥有效率在10%～20%[10]，而卡培他濱、奧沙利鉑、紫杉類與伊立替康等新一代細(xì)胞毒藥物聯(lián)合化療可以明顯提高晚期胃癌的臨床療效，應(yīng)用逐漸增多[11]，特別是卡培他濱聯(lián)合紫杉醇或鉑類目前受到臨床重點(diǎn)關(guān)注。這些化療方案在治療的同時(shí)也給患者增加了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此選擇合適的化療方案是臨床醫(yī)生要思考的問(wèn)題。成本-效果分析作為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的常用評(píng)價(jià)方法，目的是比較達(dá)到特定療效時(shí)各方法所需的經(jīng)濟(jì)成本[12]。晚期胃癌的治療在兼顧有效性與安全性的同時(shí)也要考慮經(jīng)濟(jì)性，尋求最佳的成本效果比值。本研究比較了臨床上一線治療的3種化療方案，結(jié)果顯示XP方案(順鉑+卡培他濱)C/E值最小，實(shí)施最有意義，但采用的不是前瞻性分析，且樣本量偏少，需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

卡培他濱是抗代謝類化療藥，口服后迅速被胃腸道吸收，通過(guò)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胸苷磷酸化酶催化生成5-FU。由于該酶在腫瘤細(xì)胞中的活性高于正常細(xì)胞，從而降低藥物對(duì)人體其他細(xì)胞的損害，提高藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的療效[13]。順鉑作為實(shí)體瘤的一線治療藥物，療效可靠，且抗癌譜廣。研究表明，胸苷磷酸化酶與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，順鉑通過(guò)上調(diào)胸苷磷酸化酶的表達(dá)而起作用，與卡培他濱聯(lián)用增強(qiáng)療效，這是XP方案用于胃癌的藥理學(xué)機(jī)制[14]。奧沙利鉑作為第三代鉑類化療藥，與細(xì)胞DNA結(jié)合形成鏈內(nèi)或鏈間的復(fù)合物，阻止DNA的復(fù)制并損害后者，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。與順鉑相比其藥理作用更強(qiáng)，但毒副作用小，尤其是腎毒性與血液學(xué)毒性方面[15]。本研究對(duì)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性進(jìn)行了比較，其結(jié)果XELOX方案的療效高于XP方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于XP方案，尤其是胃腸道反應(yīng)，故在晚期胃癌的治療中不考慮經(jīng)濟(jì)成本可以用奧沙利鉑替代順鉑。紫杉醇通過(guò)干擾微管系統(tǒng)阻止細(xì)胞的有絲分裂，從而起到抗腫瘤作用，在胃癌中的單藥有效率為20%～24%。隨機(jī)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)V325研究結(jié)果明確了以紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的化療方案在胃癌中的重要地位[16]。體外研究表明紫杉醇可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的TP 酶，提高卡培他濱的療效，兩藥聯(lián)用具有協(xié)同作用[17]?？ㄅ嗨麨I的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)與手足綜合征，紫杉醇的不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性，兩者互不影響[18]。上述研究證實(shí)，卡培他濱與紫杉醇聯(lián)合可以較好地用于治療晚期胃癌，是一種理想的化療方案。

隨著藥學(xué)工作的推進(jìn)，合理用藥軟件逐漸受到大家的關(guān)注。有些大醫(yī)院已經(jīng)開始將合理用藥軟件嵌入到醫(yī)院信息系統(tǒng)中，減輕藥師的審核壓力，提高合理用藥水平[19]。我院目前利用臨床知識(shí)庫(kù)的用藥規(guī)則對(duì)化療藥實(shí)施人工審核，主要包括適應(yīng)證、用法用量、溶媒溶度、配伍禁忌與肝腎功能不全等。上述化療藥的審核在明確診斷后要排除禁忌，若檢驗(yàn)值中心粒細(xì)胞＜1.5*109/L時(shí)需禁用紫杉醇。審核時(shí)以相關(guān)指南為原則，根據(jù)具體方案和體表面積計(jì)算用藥劑量。有些藥物對(duì)溶媒有特定要求，使用不適宜的溶媒會(huì)發(fā)生渾濁、變色、沉淀與降解等反應(yīng)，不僅降低藥物的療效，甚至出現(xiàn)不良事件。如奧沙利鉑應(yīng)選擇5%葡萄糖注射液(5%GS)，順鉑應(yīng)選擇氯化鈉注射液(NS)，而紫杉醇可以選擇氯化鈉注射液(NS)、5%葡萄糖注射液(5%GS)與葡萄糖氯化鈉注射液(GNS)[20]。有些對(duì)濃度有要求的要選擇合適的溶媒劑量，如奧沙利鉑用250ml～500ml5%GS稀釋至0.2mg/ml以上。藥物配置后要關(guān)注溶液的穩(wěn)定性，如順鉑在光照下會(huì)發(fā)生很強(qiáng)的降解反應(yīng)，色澤變化為黃色加深，直至金屬鉑析出。最后抗腫瘤注射劑一般單獨(dú)使用，不宜與其他藥物包括輔助藥在同一袋輸液中配伍。

綜上所述，晚期胃癌的3種一線化療方案都具有一定的臨床療效與安全性，被醫(yī)師和患者所接受。不過(guò)藥物聯(lián)用時(shí)都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用時(shí)需取長(zhǎng)補(bǔ)短，根據(jù)實(shí)際情況選擇適宜的給藥方法，這是廣大醫(yī)務(wù)人員需要關(guān)注的問(wèn)題。如今腫瘤仍然嚴(yán)重危害人們的身體健康，科研工作者還找不出完全有效的治療措施，我們應(yīng)定期檢查，盡早治療，以免延誤病程。隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的新型抗癌藥進(jìn)入臨床，有些藥物還處于臨床試驗(yàn)階段，價(jià)格也比較昂貴，需待進(jìn)一步有效實(shí)證。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)給我們提供了很好的分析方法，我們可以借助該工具找出一種最佳的治療方法，從而更好地為廣大患者服務(wù)。