劉 曼， 唐彤丹， 劉永華， 朱 磊

1 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化科， 遼寧 大連 116011； 2 大連市中心醫(yī)院 急診病房， 遼寧 大連 116033

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種由免疫介導(dǎo)的、抗線粒體抗體陽性的小葉間膽管炎癥性損傷的慢性膽汁淤積性疾病，是女性慢性肝病的一個(gè)非常重要的病因，極少數(shù)見于男性患者?？垢涣涟彼崮z質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated-1, LGI1)抗體相關(guān)腦炎是自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis, AE)的一種，多見于中老年男性，與癲癇有高度相關(guān)性，通常不伴隨腫瘤的發(fā)生，而且臨床上對免疫治療的反應(yīng)較好[1]?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎并不常見，而同時(shí)合并男性PBC的概率更低。本文通過分析臨床診斷的1例男性PBC合并抗LGI1抗體相關(guān)腦炎的病例，對可能的發(fā)病機(jī)制復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，做初步的探討。

1 病例資料

患者男性，59歲，以“肢體抽搐、精神智能改變4個(gè)月加重3 d”于2018年9月4日來大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診。表現(xiàn)為頭頸部串電麻木，意識(shí)欠清，少言易怒，左側(cè)肢體僵硬抖動(dòng)，肌肉疼痛，頭部擺動(dòng)，面色潮紅咬牙，呼吸困難，心前區(qū)緊縮感，反應(yīng)遲鈍，肢體乏力。既往否認(rèn)病毒性肝炎病史，否認(rèn)飲酒史，否認(rèn)肝損害藥物攝入史。6個(gè)月前曾查肝功能：ALT 92 U/L， AST 49 U/L，ALP 170 U/L，GGT 68 U/L，TBil 7.1 μmol/L，TBA 6.0 μmol/L。入院查體：無貧血貌，鞏膜無黃染；腹平軟，肝脾肋下未觸及；雙下肢不腫；神經(jīng)系統(tǒng)無異常。肝功能：ALT 118 U/L，AST 40 U/L，ALP 186 U/L，GGT 69 U/L，TBil 8.6 μmol/L，TBA 3.5 μmol/L。 腎功能：尿素5.26 mmol/L，血肌酐71 μmol/L。尿蛋白陰性，尿紅細(xì)胞、白細(xì)胞0個(gè)/高倍視野。血清四鐵、銅藍(lán)蛋白正常。肝炎病毒學(xué)陰性。血清免疫學(xué)：抗核抗體陰性，抗線粒體抗體(AMA)陽性，AMA-M2亞型陽性，抗平滑肌抗體陰性，抗肝腎微粒體抗體陰性，IgG 16.9 g/L，SS-A抗體陽性，Ro-52抗體陽性。血清LGI1抗體陽性，滴度1∶100。視頻腦電圖示輕度異常腦電圖，背景活動(dòng)偏慢，右側(cè)枕頂后顳區(qū)局限性慢波發(fā)放。頭部MRI T2FLAIR序列示右側(cè)海馬區(qū)信號(hào)改變，考慮亞急性炎性改變(圖1)。肝臟MRI示肝臟形態(tài)大小正常、肝囊腫。腦脊液檢查外觀無色透明，壓力190 mm H2O，葡萄糖3.52 mmol/L，總細(xì)胞數(shù)3×106/L，蛋白定量31.2 mg/dl，氯115 mmol/L，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。腦脊液LGI1抗體陽性，滴度1∶32。治療方法：甲強(qiáng)龍500 mg、240 mg、120 mg各5 d，后改醋酸潑尼松口服逐漸減量至15 mg/d維持。德巴金1 g/d控制癲癇發(fā)作?？诜苋パ跄懰?50 mg/d，改善膽汁淤積。治療1個(gè)月后隨訪，患者仍時(shí)有左側(cè)肢體抖動(dòng)，反應(yīng)遲鈍有所好轉(zhuǎn)。復(fù)查肝功能：ALT 33 U/L，AST 26 U/L，ALP 86 U/L，GGT 35 U/L，TBil 9.2 μmol/L，TBA 4.0 μmol/L。

注：T2FLAIR序列提示右側(cè)海馬區(qū)信號(hào)增強(qiáng)(箭頭所示)。

2 討論

抗LGI1抗體相關(guān)腦炎多見于50歲以上人群，男性多見。臨床常以癲癇、認(rèn)知功能障礙、近記憶力下降、幻覺等發(fā)病?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎的一個(gè)特征性臨床表現(xiàn)是面臂肌張力障礙，其常出現(xiàn)在意識(shí)障礙、精神行為異常發(fā)生之前[2]?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者頭部MRI可見雙側(cè)顳葉高信號(hào)或一側(cè)海馬區(qū)異常信號(hào)，腦脊液檢查多正?；騼H有輕中度蛋白、細(xì)胞數(shù)升高。血清及腦脊液中檢出抗LGI1抗體是特異性表現(xiàn)。抗LGI1抗體相關(guān)腦炎是僅次于抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體腦炎的一種AE。抗LGI1抗體相關(guān)腦炎的診斷要點(diǎn)為：對表現(xiàn)為邊緣性腦炎，或者面臂肌張力障礙的患者，如頭MRI示單側(cè)或雙側(cè)的顳葉異常信號(hào)、腦電圖異常，需考慮AE的診斷，如血清和(或)腦脊液抗LGI1抗體陽性，可確診抗LGI1抗體相關(guān)性腦炎。體液免疫異常與抗體介導(dǎo)的可逆性神經(jīng)元功能障礙是AE的主要機(jī)制[3]，AE的確診往往依賴特異性抗體的表達(dá)，提示B淋巴細(xì)胞在AE中的作用或許更為突出。

PBC是由肝內(nèi)細(xì)小膽管非化膿性、進(jìn)行性、破壞性炎癥，導(dǎo)致長期持續(xù)性肝內(nèi)膽汁淤積，最終引起肝纖維化、肝硬化的一種慢性自身免疫性肝病[4]。好發(fā)于中年女性，男女發(fā)病比例為1∶9，男性PBC很少見。PBC病因及發(fā)病機(jī)制不清。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，是一定的環(huán)境因素作用于具有遺傳易感性的個(gè)體，誘發(fā)機(jī)體免疫失衡，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)膽管上皮的自身免疫性損傷[5]。PBC的診斷目前主要依據(jù)美國肝病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)膽汁淤積的生化學(xué)表現(xiàn)，如ALP的升高；(2)AMA陽性，尤其是AMA-M2亞型陽性；(3)肝臟病理學(xué)可見非化膿性小膽管破壞性炎癥、旺熾性膽管病變；以上3條符合其中的2條就可以診斷PBC。本例患者在本次住院6個(gè)月前的門診資料中就已經(jīng)出現(xiàn)了ALP、GGT升高，但均未予以重視并進(jìn)一步查治。本次入院期間前后3次化驗(yàn)ALP、GGT仍升高且AMA、AMA-M2皆陽性，所以考慮診斷PBC。另外患者多次肝功能均提示ALT、AST升高，因此需要注意其他原因造成的肝細(xì)胞損傷，比如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、脂肪性肝病等，但患者無肝炎病史、無應(yīng)用肝損傷藥物史，肝臟影像學(xué)未見脂肪肝，所以此幾種原因不考慮。但是需要注意PBC重疊自身免疫性肝炎的可能，但ALT、IgG升高不明顯，需要肝臟病理學(xué)證實(shí)。并且因其是男性患者，診斷PBC、尤其是確診有無與自身免疫性肝炎的重疊綜合征更應(yīng)慎重，曾考慮進(jìn)行肝活檢，但因?yàn)榛颊呱窠?jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)而未能獲取肝臟組織學(xué)依據(jù)。PBC可以并發(fā)多種自身免疫性疾病，常見的有合并干燥綜合征、甲狀腺炎等，但是查閱文獻(xiàn)未見有合并AE的報(bào)告。

從AE和PBC的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及免疫治療來看，體液免疫異常、抗體產(chǎn)生介導(dǎo)的免疫損傷扮演著極其重要的作用，也意味著B淋巴細(xì)胞在這兩個(gè)自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。PBC發(fā)生的核心問題是膽汁淤積，膽汁淤積必然會(huì)導(dǎo)致脂溶性維生素吸收障礙，包括維生素D[6]。PBC患者普遍存在血清25-(OH)D3低水平狀態(tài)，而且25-(OH)D3低水平與疾病嚴(yán)重程度以及是否合并其他自身免疫性疾病相關(guān)[7]。本例患者近期出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)問題，在此之前已經(jīng)有肝功能異常，雖然沒有檢查AMA，但是其后的AMA、AMA-M2的陽性表達(dá)提示已經(jīng)出現(xiàn)了PBC，因此可以考慮PBC誘發(fā)了膽汁淤積，從而維生素D吸收障礙，導(dǎo)致最終有活性的骨化三醇減少。目前有研究[8]指出，維生素D在AE中發(fā)揮著非常重要的作用，而PBC導(dǎo)致的膽汁淤積、維生素D缺乏可能從一定程度上誘導(dǎo)了AE的產(chǎn)生。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，人體內(nèi)的維生素D僅少量來自于食物，主要是由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后生成，在腎臟和肝臟中，維生素D經(jīng)過兩次羥化形成活性的1,25(OH)2D3，又稱骨化三醇。骨化三醇在維生素D結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)后與靶器官的維生素D受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。B淋巴細(xì)胞可以表達(dá)維生素D受體，激活后誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的低反應(yīng)性，可直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，抑制B淋巴細(xì)胞的分化增殖，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，表明維生素D對B淋巴細(xì)胞功能紊亂性的疾病有潛在的作用[9]。但是，無論是AE還是PBC，由于T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受被打破，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體引發(fā)的免疫反應(yīng)最終導(dǎo)致免疫損傷，都是一個(gè)極其復(fù)雜的免疫過程。維生素D對T淋巴細(xì)胞免疫也有一定的調(diào)節(jié)作用，所以一定程度上，維生素D在PBC、AE的發(fā)病、發(fā)展中扮演了一個(gè)重要的角色。因此，可以把維生素D作為一個(gè)重要的靶點(diǎn)進(jìn)行研究，闡述PBC、AE的發(fā)病機(jī)制，甚至可以為其他免疫性疾病的研究提供一個(gè)新的思路甚至新的治療方法。