李 會 譯， 蘇海濱 審校

中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝衰竭診療與研究中心， 北京 100039

急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)或慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure, ACLF)患者發(fā)生危重癥風(fēng)險(xiǎn)較高，一旦出現(xiàn)危重癥，病死率極高，通常肝移植是最終的治療方法。肝臟疾病特有的病理生理學(xué)特征導(dǎo)致危重癥患者在不同器官系統(tǒng)具有獨(dú)特表現(xiàn)。用于其他危重癥器官并發(fā)癥的管理策略并不總是適用于肝衰竭患者。2020年2月美國重癥醫(yī)學(xué)會(The Society of Critical Care Medicine，SCCM)發(fā)布了重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)成人急性和慢加急性肝衰竭的管理指南，主要目的是為ICU成人急性和慢加急性肝衰竭的管理提供循證指導(dǎo)建議。在指南中，ACLF是指肝硬化急性失代償、器官功能障礙和短期高病死率為特征的綜合征。ALF是指無慢性肝病基礎(chǔ)，在出現(xiàn)肝病首發(fā)癥狀后26周內(nèi)出現(xiàn)腦病和肝臟合成功能障礙。

1 指南制定過程

1.1 方法 SCCM任命聯(lián)合主席和副主席。根據(jù)臨床和(或)方法學(xué)專業(yè)知識選出其他25名專家組成員。專家組提出、討論并最終決定30個(gè)他們認(rèn)為對患者和本指南最終用戶最為重要的問題。

按照GRADE分級系統(tǒng)來確定結(jié)果的優(yōu)先級、評估證據(jù)質(zhì)量及推薦強(qiáng)度。截至2018年，至少搜索了兩個(gè)主要數(shù)據(jù)庫(Medline，Cochrane Registry或EMBASE)進(jìn)行相關(guān)研究。如果推薦意見在至少75%的專家組成員中，80%達(dá)成共識，則接受該推薦意見。

1.2 推薦等級 根據(jù)GRADE方法，將推薦意見分為強(qiáng)和弱，證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低。強(qiáng)推薦用“推薦”表示，而弱推薦用“建議”表示(表1)。本指南中還有最佳實(shí)踐聲明(BPS)，是指在嚴(yán)格使用條件下未分級的強(qiáng)推薦(表2)。

表2 BPS標(biāo)準(zhǔn)

表1 推薦強(qiáng)度的應(yīng)用

2 心血管部分

2.1 初始復(fù)蘇液體的選擇

意見1：不推薦羥乙基淀粉作為ALF或ACLF患者的初始復(fù)蘇液體(強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)。

意見2：不建議明膠溶液作為ALF或ACLF患者的初始復(fù)蘇液體(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。

肝衰竭表現(xiàn)為心輸出量增加和血壓降低或接近正常的高動力循環(huán)狀態(tài)，其主要機(jī)制是外周和內(nèi)臟血管舒張，大多數(shù)患者可能需要液體復(fù)蘇。目前尚缺乏大樣本隨機(jī)試驗(yàn)比較不同種類的液體復(fù)蘇在肝衰竭患者中的應(yīng)用，但對危重患者現(xiàn)有研究的Meta分析表明，羥乙基淀粉或明膠溶液并不優(yōu)于晶體液。這些研究因很少納入肝衰竭患者，因而結(jié)果受到間接性限制。且淀粉可能會加重肝衰竭患者的凝血障礙。

2.2 白蛋白作為復(fù)蘇液體

意見3：建議使用白蛋白對ALF或ACLF患者進(jìn)行液體復(fù)蘇，特別是當(dāng)血清白蛋白較低(<3 mg/dl)時(shí)(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。

白蛋白在肝臟中合成，是血漿滲透壓的主要血漿蛋白，不但可以增加血管內(nèi)容量，而且具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)皮調(diào)節(jié)功能。肝衰竭時(shí)白蛋白生成減少及功能受損，因此，在肝衰竭患者中使用白蛋白較其他危重患者更加合理。

2.3 血壓目標(biāo)

意見4：建議ALF或ACLF患者平均動脈壓(MAP)目標(biāo)為65 mm Hg，同時(shí)進(jìn)行灌注評估(弱推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)。備注：有些患者在較低MAP時(shí)就有足夠灌注，而另一些患者則在較高的MAP時(shí)能改善灌注。

肝衰竭患者的確切MAP目標(biāo)仍不確定，特別是由于肝衰竭表現(xiàn)為伴有血管擴(kuò)張的高動力循環(huán)，即使較低的壓力也可維持血流灌注。失血性休克動物模型表明，MAP低于60 mm Hg時(shí)，冠狀動脈、腎和腦血管床的自動調(diào)節(jié)功能受損。在膿毒癥中，指南建議將MAP維持在60或65 mm Hg以上。鑒于一些間接證據(jù)，肝衰竭患者的目標(biāo)MAP設(shè)為65 mm Hg似乎是合理的。但需認(rèn)識到一些個(gè)體在低于這個(gè)閾值的情況下，并未發(fā)生低灌注。因此目標(biāo)血壓的維持應(yīng)個(gè)體化，并輔以灌注狀態(tài)的評估。

2.4 監(jiān)測血壓

意見5：對于ALF或ACLF合并休克的患者，建議置入動脈導(dǎo)管進(jìn)行連續(xù)性血壓監(jiān)測(弱推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)。

在休克狀態(tài)下，袖帶壓(特別是自動測量系統(tǒng))可能并不準(zhǔn)確。動脈套管裝置提供了更為合適和可重復(fù)的動脈壓檢測，并允許每搏分析，因此可以基于即時(shí)和可重復(fù)的血壓信息來決定治療方案。對于一般危重癥患者和肝衰竭患者，橈動脈導(dǎo)管的置入，尤其是在超聲引導(dǎo)下，通常是安全的，感染風(fēng)險(xiǎn)極低。在某些情況下，橈動脈導(dǎo)管可能會低估動脈壓，但股動脈導(dǎo)管的感染風(fēng)險(xiǎn)更高。

2.5 有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測

意見6：建議使用有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測指導(dǎo)ALF或ACLF合并灌注受損患者的治療(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。

臨床評估肝衰竭患者的血管內(nèi)容量和心輸出量是否充足極具挑戰(zhàn)性。對于標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)性治療后仍存在持續(xù)低灌注、液體狀態(tài)不確定、有癥狀的低血壓、腎功能惡化或需要血管活性藥物的患者，有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測有助于判定充盈壓、心臟功能和血管張力，指導(dǎo)治療的類型和調(diào)整劑量。

在臨床試驗(yàn)中，有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測的許多并發(fā)癥與中心靜脈插管有關(guān)。肺動脈導(dǎo)管插入術(shù)可能與快速心律失常相關(guān)，但與病死率的增加無關(guān)。肝移植后有創(chuàng)監(jiān)測的并發(fā)癥發(fā)生率極低。但是，臨床醫(yī)生要認(rèn)識到有創(chuàng)血液動力學(xué)監(jiān)測應(yīng)該應(yīng)用于最適合于那些需要解決臨床或治療問題的患者，應(yīng)根據(jù)臨床情況確定采用有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)護(hù)的方法。諸如超聲心動圖之類的非侵入血液動力學(xué)監(jiān)測方式在危重患者已廣泛應(yīng)用，但目前仍缺少在ALF/ACLF患者中的使用數(shù)據(jù)。

2.6 一線血管加壓藥物的選擇

意見7：對于充分液體復(fù)蘇后仍有低血壓、或正在進(jìn)行液體復(fù)蘇也存在嚴(yán)重低血壓和組織灌注不足的ALF或ACLF患者，推薦去甲腎上腺素作為一線首選的血管加壓藥(強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)。

肝衰竭休克狀態(tài)的典型特征為分布異常。盡管缺乏對肝衰竭的直接相關(guān)研究，但對于膿毒癥休克的研究間接表明去甲腎上腺素應(yīng)是肝衰竭合并休克的一線血管升壓藥物。

有關(guān)腎上腺素和去甲腎上腺素的研究也未顯示病死率的差異。人類和動物研究表明，腎上腺素可能引起更強(qiáng)的內(nèi)臟血管收縮，因此在肝衰竭情況下可能增加腸系膜和肝臟局部缺血的風(fēng)險(xiǎn)。此外，腎上腺素可能會增加肌肉組織中有氧乳酸的產(chǎn)生，鑒于肝衰竭中乳酸清除率已經(jīng)受損，這可能會限制采用乳酸清除率指導(dǎo)治療的作用。目前沒有比較血管加壓素與其他血管活性藥物的研究數(shù)據(jù)。

2.7 血管加壓素的應(yīng)用

意見8：對于充分液體復(fù)蘇后仍有低血壓的ALF或ACLF患者，建議在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上加用低劑量的血管加壓素(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。在液體復(fù)蘇無效的低血壓狀態(tài)下，血管升壓藥對恢復(fù)灌注血壓至關(guān)重要。加用血管加壓素的潛在獲益必須與指端缺血風(fēng)險(xiǎn)增加相權(quán)衡。《拯救膿毒癥活動》建議在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上加用血管加壓素以達(dá)到目標(biāo)MAP或降低去甲腎上腺素的用量。

3 血液學(xué)部分

3.1 評估出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)

意見9：對于ALF或ACLF危重癥患者，建議使用黏彈性實(shí)驗(yàn)[血栓彈力圖/旋轉(zhuǎn)式血栓彈力儀(TEG/ROTEM)]來評估出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)于國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、血小板和纖維蛋白原(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。

傳統(tǒng)的凝血評估(量化細(xì)胞、分子和凝血因子缺陷)不能始終如一的評估肝硬化患者的整體止血功能和出血風(fēng)險(xiǎn)。INR是以凝血酶原時(shí)間為基礎(chǔ)的，而凝血酶原時(shí)間依賴于促凝因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ，INR不能解釋抗凝系統(tǒng)的缺陷，這可能導(dǎo)致肝硬化患者升高的INR不能反應(yīng)高凝狀態(tài)。盡管出血問題令人關(guān)注(尤其侵入性操作)，但肝硬化被認(rèn)為是具有高危的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。黏彈性測試可以對促凝和抗凝進(jìn)行實(shí)時(shí)全面評估，包括血小板功能、高纖溶以及過早的血凝塊溶解。

3.2 血紅蛋白目標(biāo)

意見10：對ALF或ACLF的危重癥患者，建議輸血閾值為7 mg/dl(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。

一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)檢查了889例急性胃腸道出血患者的血紅蛋白輸注閾值，結(jié)果顯示：與自由策略(9 mg/dl)相比，限制性輸血目標(biāo)(7 mg/dl)顯著減少了輸血反應(yīng)和不良事件。此外，紅細(xì)胞輸注已被證明是肝移植后死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。鑒于肝硬化患者內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平升高且與門靜脈高壓程度相關(guān)，并且外源性促紅細(xì)胞生成素可誘導(dǎo)血小板生成和血小板活性，因此推測輸血可能加劇血栓形成。目前尚無專門用于肝硬化人群的研究。

3.3 靜脈血栓栓塞治療

意見11：對于門靜脈血栓形成或肺栓塞，建議使用低分子量肝素或維生素K拮抗劑抗凝(弱推薦，極低證據(jù)質(zhì)量)。

肝硬化患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較大，在等待肝移植的患者中，門靜脈血栓的發(fā)生率估計(jì)為每年8%。據(jù)報(bào)道，抗凝治療1年能改善預(yù)后結(jié)局，尤其是合并廣泛腸系膜血栓的患者。雖然目前證據(jù)等級較低，合并門靜脈血栓的肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且可導(dǎo)致不適合肝移植，而那些接受抗凝治療的患者可能會出現(xiàn)血管再通。

3.4 靜脈血栓栓塞預(yù)防

意見12：對于住院治療的ACLF患者，建議使用低分子量肝素來預(yù)防靜脈血栓，優(yōu)于氣壓襪(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。備注：沒有足夠的證據(jù)支持對ALF患者的推薦建議。

肝硬化/ACLF患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加。接受藥物預(yù)防的患者并發(fā)癥的發(fā)生率較低，但是，對于一些患者應(yīng)避免皮下注射。此外，盡管目前主要數(shù)據(jù)支持低分子量肝素的使用，但也可以考慮使用普通肝素。

3.5 評估侵入性操作的出血風(fēng)險(xiǎn)

意見13：對接受侵入性操作的ALF或ACLF危重患者，推薦使用黏彈性測試(TEG/ ROTEM)評估出血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)于INR、血小板和纖維蛋白原(強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)。

微創(chuàng)手術(shù)在肝硬化/ACLF患者的出血率較低。出血與血小板計(jì)數(shù)或INR無關(guān)。肝活檢的出血發(fā)生率為0.22%～0.58%，病死率0.1%。進(jìn)展期肝纖維化、血小板計(jì)數(shù)≤60×109/L的患者出血率較高。在血小板減少或INR延長的患者中，經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢是相對安全的。肝臟手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)可能與手術(shù)和止血技術(shù)有關(guān)，而不是凝血指標(biāo)。目前尚不確定最佳的纖維蛋白原水平(正常2～4.5 g/L)，但在出血/手術(shù)患者中，主張纖維蛋白原水平高于1 g/L。肝移植期間常規(guī)使用黏彈性試驗(yàn)是評估整體凝血狀態(tài)的較好方法。

3.6 新型凝血劑的使用

意見14：對于血小板減少的ACLF患者，行手術(shù)/侵入性操作之前不推薦使用艾曲泊帕(強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)。備注：沒有足夠的證據(jù)來支持或反對使用凝血酶原復(fù)合物。

血小板減少在ACLF中很常見。艾曲泊帕是一種口服血小板生成素受體激動劑。在血小板減少的丙型肝炎患者的試驗(yàn)中，口服血小板生成素受體激動劑艾曲泊帕增加了血小板計(jì)數(shù)，并提高了抗HCV治療的耐受性。但它與門靜脈系統(tǒng)血栓事件也相關(guān)。也有報(bào)告表明，羅米司亭與血栓風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。盡管證據(jù)質(zhì)量很低，但出于對不良反應(yīng)(血栓形成)和費(fèi)用的擔(dān)憂，專家組不推薦在手術(shù)前使用艾曲泊帕。由于缺乏直接證據(jù)，無法對凝血酶原復(fù)合物和其他抗纖溶藥物給出推薦意見。

4 肺臟部分

4.1 機(jī)械通氣的潮氣量

意見15：對于ALF或ACLF合并急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者，建議采用低潮氣量策略，優(yōu)于高潮氣量策略(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。

正壓通氣是挽救ARDS患者生命的干預(yù)措施，而正壓通氣可能誘發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。容積損傷和氣壓損傷可引起細(xì)胞因子釋放，從而導(dǎo)致非肺臟器官功能不全和病死率的增加。本指南認(rèn)為低潮氣量通氣可改善預(yù)后，超過了其他可導(dǎo)致的不良反應(yīng)。對于肝病患者采用低潮氣量通氣而引起使用鎮(zhèn)靜劑劑量增加的擔(dān)心，有2項(xiàng)研究顯示低潮量通氣并未導(dǎo)致對鎮(zhèn)靜劑的需求增加。

4.2 呼氣末正壓通氣的應(yīng)用

意見16：對于ALF或ACLF合并ARDS患者，不建議使用高呼氣末正壓通氣(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。備注：臨床醫(yī)生在權(quán)衡了潛在益處與顱內(nèi)壓增高、靜脈回流減少的風(fēng)險(xiǎn)后，對中重度ARDS患者，可謹(jǐn)慎選擇高呼氣末正壓通氣。

呼氣末正壓通氣幾乎普遍應(yīng)用于ARDS患者，其目的是使膨脹不全的肺參與氣體交換，防止肺泡塌陷。呼氣末正壓通氣的應(yīng)用分布于所有肺泡，可能導(dǎo)致整個(gè)呼吸周期中開放的肺泡過度膨脹，導(dǎo)致吸氣末過度膨脹，死腔通氣增加，肺血管阻力增加，靜脈回流減少。

在一些研究中，危重患者的總體特點(diǎn)限制了將研究結(jié)果應(yīng)用于肝衰竭患者。因此，沒有針對肝衰竭患者在病死率、無機(jī)械通氣天數(shù)、氣壓傷、無移植生存期的數(shù)據(jù)，也沒有關(guān)于對顱內(nèi)壓影響的數(shù)據(jù)。本指南認(rèn)為呼氣末正壓通氣不能提供優(yōu)于低呼氣末正壓通氣的益處，但可能會使中重度ARDS患者受益。呼氣末正壓通氣的設(shè)定應(yīng)考慮到提高呼氣末正壓通氣會對顱內(nèi)壓和靜脈回流有潛在影響。

4.3 肺動脈高壓療法在門靜脈性肺動脈高壓中的應(yīng)用

意見17：對于平均肺動脈壓>35 mm Hg的患者，建議使用經(jīng)批準(zhǔn)治療肺動脈高壓(PAH)的藥物治療門靜脈性肺動脈高壓(POPH)(弱推薦，極低證據(jù)質(zhì)量)。

POPH是一種門靜脈高壓癥的嚴(yán)重肺血管并發(fā)癥。POPH定義為在門靜脈高壓的基礎(chǔ)上發(fā)展演變的PAH，歸于肺動脈高壓臨床分類的第1類中。4.5%～8.5%的肝移植候選人中存在POPH，POPH患者占PAH患者的7%～10%。與其他類型的PAH相比，POPH的生存結(jié)果更差。盡管POPH屬于PAH分類的第1型，但在大多數(shù)先前已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)中POPH患者被排除在PAH靶向治療之外。因此，PAH靶向治療在POPH患者中的大部分應(yīng)用是從廣泛的PAH文獻(xiàn)中推斷出來的。前列環(huán)素類似物顯示能改善POPH血流動力學(xué)。西地那非，一種磷酸二酯酶-5抑制劑，在POPH患者中使用時(shí)，可以改善功能和血液動力學(xué)。在POPH患者中使用內(nèi)皮素受體拮抗劑如波生坦或安貝森坦，也顯示能改善血液動力學(xué)和功能分級，而沒有明顯的肝毒性。

4.4 肝肺綜合征患者的低氧血癥

意見18：在等待肝移植期間，建議采用補(bǔ)充氧氣的支持療法治療肝肺綜合征(BPS)。

肝肺綜合征的特征是肺前毛細(xì)血管和毛細(xì)血管擴(kuò)張，通氣/血流失調(diào)以及分流導(dǎo)致低氧血癥。約30%的肝硬化患者因缺氧性肺血管收縮功能喪失導(dǎo)致在臥位和直立位時(shí)，由于重力的作用，出現(xiàn)直立型低氧血癥。長期以來肝肺綜合征的藥物治療一直無效。目前，肝移植是唯一被證實(shí)的長期有效的治療方法。肝肺綜合征患者應(yīng)根據(jù)需要接受氧療，或作為肝移植的橋梁。頭低腳高位、吸入依前列醇、一氧化氮和靜脈注射亞甲藍(lán)建議作為支持性治療方式。

4.5 閉式胸腔引流術(shù)在肝性胸腔積液的應(yīng)用

意見19：對于那些不能行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)或作為一種姑息性治療手段的患者，建議在進(jìn)行胸膜固定術(shù)時(shí)放置胸腔引流管治療肝性胸腔積液(BPS)。

肝硬化患者中有4%～6%會出現(xiàn)肝性胸腔積液(肝胸水)。一般治療旨在通過限鹽和利尿來減少胸水的形成。對于復(fù)發(fā)性胸水，最成熟和有效的治療方法是TIPS，完全緩解率為55.8%，部分緩解率為17.6%。然而，TIPS會并發(fā)肝性腦病，這可能會限制其使用。如果存在TIPS禁忌證，可以考慮采用閉式胸腔引流術(shù)治療肝性胸水作為姑息性治療方法或肝移植的橋梁。如果留置了胸腔導(dǎo)管，患者未能獲得自發(fā)性胸膜固定，且可以耐受的話，可以嘗試胸膜固定術(shù)。

4.6 高流量鼻導(dǎo)管和(或)無創(chuàng)通氣

意見20：對于伴有嚴(yán)重低氧的ALF或ACLF危重患者，建議使用高流量鼻導(dǎo)管，優(yōu)于無創(chuàng)通氣(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。備注：如果存在高碳酸血癥，建議使用無創(chuàng)正壓通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣。

無創(chuàng)正壓通氣能避免危重患者的有創(chuàng)性插管，并且比常規(guī)氧療更有效。無創(chuàng)正壓通氣可導(dǎo)致患者不適，經(jīng)常引起面部皮膚破裂，干擾說話和進(jìn)食，并占用醫(yī)療資源。相比較而言，高流量鼻導(dǎo)管具有更好的舒適度和更低的資源消耗。高流量鼻導(dǎo)管減少了無創(chuàng)正壓通氣的許多不良后果，同時(shí)，高流量鼻導(dǎo)管可能對顱內(nèi)壓或靜脈回流的影響較小。

5 腎臟部分

5.1 肝移植術(shù)中腎臟替代治療(RRT)

意見21：沒有足夠的證據(jù)來給出推薦意見或建議。備注：如患者存在高鉀血癥或嚴(yán)重酸堿失衡等RRT緊急適應(yīng)證，則不應(yīng)停止RRT治療。

由于水、電解質(zhì)、酸堿平衡非常復(fù)雜，對于肝移植手術(shù)期間肝硬化合并急性腎損傷的治療仍然具有挑戰(zhàn)性。術(shù)中RRT的支持者強(qiáng)調(diào)在肝移植手術(shù)的關(guān)鍵階段(例如，再灌注)可以更好地進(jìn)行溫度控制、電解質(zhì)和容量管理。然而，術(shù)中RRT仍會帶來風(fēng)險(xiǎn)并需要額外的資源：體外回路、抗凝及專業(yè)人員。目前研究證據(jù)不足以明確術(shù)中繼續(xù)與停止連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)的可取和不可取效果之間的平衡，因此，無法提出建議。臨床醫(yī)生可根據(jù)臨床判斷和病情，對于術(shù)前正在接受CRRT的患者選擇術(shù)中繼續(xù)或停止CRRT治療。

5.2 急性腎損傷的RRT時(shí)機(jī)

意見22：建議盡早應(yīng)用RRT治療ALF合并急性腎損傷患者(弱推薦，極低證據(jù)質(zhì)量)。備注：沒有足夠的證據(jù)對ACLF人群提出推薦建議。RRT的早期啟動定義為RRT之前存在如下情況：(1)高鉀血癥(>6 mmol/L并伴有心電圖異常)；(2)利尿劑抵抗的體液潴留/肺水腫；(3)嚴(yán)重的代謝性酸中毒(pH<7.15)；(4)尿素>35.7 mmol/L；或(5)《改善全球腎臟病預(yù)后指南》中的急性腎損傷3期。

選擇正確的RRT時(shí)機(jī)仍然是所有重癥患者的挑戰(zhàn)。在ALF中，在傳統(tǒng)適應(yīng)證(高鉀血癥、尿毒癥、少尿)發(fā)生之前早期使用CRRT可以改善疾病的預(yù)后，可能與減輕腦水腫的發(fā)生有關(guān)。在沒有出現(xiàn)威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥(例如高鉀血、代謝性酸中毒)的情況下，開始RRT的最佳時(shí)機(jī)和閾值仍然未知。大多數(shù)可用的數(shù)據(jù)來自于觀察性研究或一些單中心試驗(yàn)，而且還混雜有入選病例、適應(yīng)證以及病情嚴(yán)重程度不一致，因此證據(jù)質(zhì)量較低。由于無法預(yù)測整體危重患者對RRT的需求，仔細(xì)評估患者的臨床狀況和預(yù)后仍然是決定是否以及何時(shí)開始RRT的主要決定因素。

5.3 血管加壓藥物在肝腎綜合征的應(yīng)用

意見23：對于進(jìn)展為肝腎綜合征的重癥ACLF患者，推薦使用血管加壓藥物(強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)。備注：血管加壓藥物可以是血管加壓素、去甲腎上腺素、米多君和奧曲肽。

肝腎綜合征是肝硬化腹水患者腎損傷的一種特有形式，發(fā)生在無基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)性腎臟疾病、腎毒性藥物或膿毒癥的情況下。肝腎綜合征被認(rèn)為是腎前性功能不全的一種形式，其特征是嚴(yán)重的腎內(nèi)血管收縮和全身(系統(tǒng)和內(nèi)臟)血管擴(kuò)張。肝腎綜合征發(fā)生在大約20%的肝硬化合并急性腎損傷住院患者中，預(yù)后極差。肝移植是最佳的治療方法。否則，血管收縮劑聯(lián)合白蛋白是常見的干預(yù)措施。目前沒有足夠的證據(jù)支持或反駁使用特利加壓素優(yōu)于其他血管活性藥物(去甲腎上腺素、米多君、奧曲肽)。

5.4 TIPS預(yù)防肝腎綜合征

意見24：沒有足夠的證據(jù)提出推薦建議。

對于門靜脈高壓的主要并發(fā)癥(如頑固性腹水和靜脈曲張破裂出血)，TIPS是可選擇的治療方案。也被認(rèn)為是改善難治性腹水和肝腎綜合征預(yù)后的潛在治療措施。但是，TIPS導(dǎo)致肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此當(dāng)前證據(jù)不足以給出推薦意見，可根據(jù)臨床判斷和具體情況對肝硬化合并頑固性腹水患者選擇使用或不使用TIPS來預(yù)防肝腎綜合征。

6 內(nèi)分泌和營養(yǎng)

6.1 目標(biāo)血糖控制

意見25：推薦ALF或ACLF患者的血糖目標(biāo)為110～180 mg/dl(強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量)。

內(nèi)分泌異常在肝病患者中很常見，通常需要藥物干預(yù)來預(yù)防不良事件。美國糖尿病協(xié)會建議對大多數(shù)重癥患者，血糖持續(xù)≥180 mg/dl應(yīng)接受治療，血糖目標(biāo)為140～180 mg/dl。《拯救膿毒癥運(yùn)動指南》推薦血糖目標(biāo)≤180 mg/dl。ALF/ACLF患者有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，而這一人群的低血糖風(fēng)險(xiǎn)可能被低估。因此這些患者的血糖管理應(yīng)該以預(yù)防高血糖和低血糖相結(jié)合。

6.2 應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素的作用

意見26：建議使用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素治療ALF或ACLF患者的膿毒癥休克(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量)。備注：在給予充分的液體復(fù)蘇及血管活性藥物后若血流動力學(xué)仍不穩(wěn)定，應(yīng)使用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素。

相對腎上腺功能不全在肝硬化急性發(fā)病的患者中很常見，尤其是合并膿毒癥休克的患者。但是目前尚缺乏有關(guān)糖皮質(zhì)激素在ALF/ACLF合并膿毒癥休克患者中的應(yīng)用研究。

6.3 膳食蛋白

意見27：不建議ALF或ACLF患者采用低蛋白目標(biāo)，而應(yīng)采用與無肝衰竭危重患者相當(dāng)?shù)牡鞍啄繕?biāo)(每天1.2～2.0 g蛋白質(zhì)/kg干重或理想體重)(弱推薦，極低證據(jù)質(zhì)量)。

對于肝性腦病惡化的患者，延遲進(jìn)食和減少蛋白質(zhì)攝入似乎是一種很直觀的、合乎常理的做法，以減少應(yīng)激期間肝臟消化、吸收和利用營養(yǎng)物質(zhì)的負(fù)荷。然而，肝糖原合成和儲存的減少導(dǎo)致糖異生增加，碳水化合物儲備迅速消耗，氨基酸的利用和產(chǎn)氨增加。限制蛋白質(zhì)會加重這一反應(yīng)。代謝紊亂加上口服攝入不足(由于腹水、肝性腦病等)導(dǎo)致蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良，從而對發(fā)病率和病死率產(chǎn)生負(fù)面影響。

6.4 支鏈氨基酸

意見28：對于能耐受腸內(nèi)藥物治療的ALF或ACLF住院重癥患者，不建議使用支鏈氨基酸(弱推薦，極低證據(jù)質(zhì)量)。

在無足夠的直接證據(jù)的情況下，本指南不建議在ALF或ACLF患者中使用支鏈氨基酸。

6.5 進(jìn)食途徑和時(shí)間

意見29：對于無腸內(nèi)進(jìn)食禁忌證的ALF或ACLF重癥住院患者，建議腸內(nèi)營養(yǎng)優(yōu)于腸外營養(yǎng)(弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量證據(jù))。

尚未在ALF或ACLF患者中進(jìn)行優(yōu)先使用腸內(nèi)營養(yǎng)的研究。腸內(nèi)營養(yǎng)為危重患者提供營養(yǎng)和其他重要的非營養(yǎng)益處，包括保持瘦體重、維持腸道結(jié)構(gòu)和功能完整性、維持腸道微生物多樣性以及可能改善腸道介導(dǎo)的免疫功能。據(jù)推測，接受腸外營養(yǎng)的患者由于不能獲得這些非營養(yǎng)益處可能會增加感染風(fēng)險(xiǎn)，此外，過長時(shí)間的腸外營養(yǎng)可能會導(dǎo)致肝毒性。

6.6 篩查藥物所致的肝衰竭

意見30：建議對ALF或ACLF患者進(jìn)行藥物因素篩查。已證實(shí)或高度懷疑是藥物所致的ALF或ACLF，應(yīng)停止使用該藥物(BPS)。

在美國和其他發(fā)達(dá)國家，藥物性肝損傷占ALF的一半以上。對乙酰氨基酚占病例的46%，其他藥物特異質(zhì)反應(yīng)占11%，而另外14%的患者不能明確。所有類型的藥物(包括處方藥、非處方藥、草藥/補(bǔ)品和娛樂性藥物)均與肝損傷相關(guān)。為了正確恰當(dāng)?shù)卦u估藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，建議進(jìn)行詳盡的病史采集、篩查和進(jìn)行系統(tǒng)的評估。血清藥物濃度，尤其是對乙酰氨基酚，在患者否認(rèn)或存在腦病的情況下，可確認(rèn)藥物為誘發(fā)因素。盡管藥物性肝損傷有時(shí)是一種排除性診斷，但有效的方法(例如RUCAM評分)可以輔助診斷，應(yīng)盡可能使用。已證實(shí)或高度懷疑與ALF/ACLF相關(guān)的藥物治療應(yīng)立即停止，如果可以，應(yīng)給予解毒劑，并輔以支持治療。

6.7 藥物劑量調(diào)整

意見31：對于ALF或ACLF患者，建議根據(jù)患者的殘余肝功能和現(xiàn)有文獻(xiàn)來調(diào)整經(jīng)肝臟代謝的藥物劑量。如果可以，應(yīng)咨詢臨床藥師(BPS)。

肝臟在許多藥物的代謝中起著關(guān)鍵作用，包括生物轉(zhuǎn)化和代謝物質(zhì)的清除。ALF和ACLF均可導(dǎo)致藥物肝臟攝取、膽汁排泄、體積分布和蛋白結(jié)合的改變，從而降低了受損肝臟代謝藥物的內(nèi)在能力、增加了藥物蓄積和毒性。此外，肝腎綜合征可導(dǎo)致藥物排泄受損，從而進(jìn)一步降低藥物清除率。代謝和清除可能會進(jìn)一步受到治療模式的影響(如RRT、體外膜氧合和分子吸附再循環(huán)系統(tǒng))。在肝衰竭患者中調(diào)整藥物劑量時(shí)，必須綜合考慮這些因素。但由于個(gè)體差異，這些原則在肝衰竭患者中的應(yīng)用仍不十分明確。最佳方法仍是盡可能對所用藥物進(jìn)行監(jiān)測。此外，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的研究可為經(jīng)驗(yàn)性劑量調(diào)整提供次要選擇。