王穎，和瑞欣，潘冉

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，鄭州 450008)

顱腦損傷是直接或間接作用于頭部引起顱腦組織的損傷，屬于臨床較為常見的癥狀。顱腦損傷后常常會引起患者口咽功能損壞、行為功能改變、認(rèn)知障礙，最終導(dǎo)致吞咽障礙[1]。顱腦損傷患者吞咽功能障礙不利于疾病的康復(fù)，同時會直接影響攝食及營養(yǎng)吸收，誘發(fā)誤吸、肺部感染及營養(yǎng)不良，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[2-3]。近幾年，顱腦損傷患者吞咽功能障礙的發(fā)生率越來越高，如何更好地改善顱腦損傷患者吞咽功能障礙成為研究熱點。目前，臨床關(guān)于顱腦損傷吞咽障礙患者的治療方法很多，未達(dá)成治療的標(biāo)準(zhǔn)，這些方法主要集中對緩解患者癥狀的觀察，效果欠佳，且未探索其具體作用機(jī)制。本研究觀察醒腦開竅針法聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激治療顱腦損傷吞咽障礙患者的治療效果，并探討其對顱腦損傷吞咽障礙患者的吞咽功能及血清蛋白的影響，從而研究其作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

將2016年6月至2018年6月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的顱腦損傷吞咽障礙患者納入研究，符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，入選患者共 69例，按隨機(jī)數(shù)字表分為兩組。觀察組34例中男22例，女12例;平均年齡(56±7)歲;平均病程(21.63±6.76)d;腦出血14例，腦梗死12例，腦外傷8例。對照組35例中男19例，女 16例;平均年齡(55±8)歲;平均病程(20.25±6.43)d;腦出血 11例，腦梗死 14例，腦外傷10例。兩組患者性別、年齡、病程、病因比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究取得河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①腦出血、腦梗死符合相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，經(jīng)頭顱 CT、MRI等檢查確診顱腦有損傷，吞咽功能程度按GUSS吞咽功能評估量表[6]評估(重度 0～9分，中度10～14分，輕度15～19分，正常＞19分)，患者均有不同程度吞咽障礙;②年齡 30～65歲;③顱腦損傷病情處于恢復(fù)期;④獲得患者家屬知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①心、肝、脾、肺、腎等器官功能不全者;②合并重癥感染、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、凝血系統(tǒng)異常者;③合并其他影響吞咽功能的疾病者;④不配合治療者;⑤肢體功能障礙者;⑥認(rèn)知功能障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用常規(guī)治療方法，包括呼吸訓(xùn)練、口部運動訓(xùn)練、咀嚼肌訓(xùn)練、吞咽反射訓(xùn)練、攝食訓(xùn)練、冰刺激等吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練，每次30 min，每日1次，連續(xù)治療6 d后休息1 d，共治療4周。

2.2 觀察組

在對照組基礎(chǔ)上，給予醒腦開竅針法聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激治療。

2.2.1 醒腦開竅針法

采用0.30 mm×40 mm一次性無菌針灸針，水溝穴往鼻中隔方向斜刺進(jìn)針10 mm，行雀啄瀉法1 min;內(nèi)關(guān)穴進(jìn)針20 mm，行提插捻轉(zhuǎn)瀉法1 min;廉泉穴向舌根部進(jìn)針40 mm，行提插瀉法1 min;三陰交穴進(jìn)針 20 mm，行捻轉(zhuǎn)補法1 min;完骨、風(fēng)池、翳風(fēng)穴向喉結(jié)方向進(jìn)針70 mm，行小幅高頻捻轉(zhuǎn)補法 1 min;留針 30 min。每日1次，連續(xù)治療6次后休息1 d，共治療4周。

2.2.2 神經(jīng)肌肉電刺激

采用Myomed 632 X型吞咽障礙治療儀(荷蘭Enraf公司)，采用雙通道4電極，取舌骨上方、甲狀軟骨上切跡上方、與甲狀軟骨持平處、與環(huán)狀軟骨持平處放入電極，電極強度以患者自覺耐受為限，每次30 min。每日1次，連續(xù)治療6次后休息1 d，共治療4周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 吞咽功能

于治療前后，通過吞咽功能評估量表(GUSS)及洼田飲水試驗(WST)評估患者的吞咽功能。GUSS評級分值為0～19分，重度0～9分，中度10～14分，輕度15～19分，正常＞19分。WST評分，1分為1次飲完，無嗆咳及停頓;2分為2次飲完，無嗆咳及停頓;3分為1次飲完，有嗆咳;4分為2次飲完，有嗆咳;5分為全部飲完有困難。

3.1.2 血清蛋白水平及神經(jīng)相關(guān)指標(biāo)

于治療前后，取患者清晨外周靜脈血，抗凝離心，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白蛋白(albumin，ALB)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、前白蛋白(prealbumin，PA)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TRF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)、視錐蛋白樣蛋白-1(visinin like protein 1，VILIP-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、神經(jīng)肽 Y(Neuropeptide Y，NPY)、熱休克蛋白 70(heat shock protein 70，HSP70)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰島素樣生長因子 1(insulin like growth factor 1，IGF-1)、髓鞘相關(guān)生長抑制因子(myelin associated growth inhibitor，NogoA)。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《康復(fù)評定學(xué)》[7]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。

顯效:吞咽功能接近正常，飲水可偶有嗆咳，洼田飲水試驗(WST)分級改善3級或達(dá)2級。

有效:吞咽障礙改善明顯，WST分級提高2級或達(dá)3級。

無效:吞咽障礙無明顯改善，WST分級4級及以上。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，等級資料比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

在治療過程中，對照組有2例患者脫落，觀察組有1例患者脫落。

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 87.9%，對照組為 69.7%，兩組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.351，P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

3.4.2 兩組治療前后吞咽功能比較

兩組治療前GUSS評級及WST評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后GUSS評級有一定的改善(P＜0.05)，WST評分降低(P＜0.05)。與對照組比較，觀察組治療后GUSS評級改善程度更優(yōu)(P＜0.05)，WST評分降低(P＜0.05)。詳見表2。

3.4.3 兩組治療前后血清蛋白水平比較

兩組治療前ALB、Hb、PA、TRF、HIF-1α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后 HIF-1α水平降低(P＜0.05)，ALB、Hb、PA、TRF 水平升高(P＜0.05);觀察組治療后 HIF-1α水平低于對照組(P＜0.05)，ALB、Hb、PA、TRF水平高于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表2 兩組治療前后吞咽功能比較

表3 兩組治療前后血清蛋白水平比較 (±s)

表3 兩組治療前后血清蛋白水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 時間 例數(shù) ALB(g/L) Hb(g/L) PA(g/L) TRF(g/L) HIF-1α(mg/L)對照組 治療前 33 28.65±4.92 105.17±14.03 0.16±0.03 1.26±0.25 1.69±0.31治療后 33 32.17±4.601) 122.42±12.991) 0.23±0.041) 1.93±0.321) 1.15±0.271)觀察組 治療前 33 28.51±5.27 104.75±13.12 0.14±0.02 1.28±0.22 1.67±0.26治療后 33 37.43±5.321)2) 148.09±14.831)2) 0.31±0.051)2) 2.31±0.371)2) 0.84±0.191)2)

3.4.4 兩組治療前后神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)水平比較

兩組治療前BDNF、VEGF、IGF-1、Nogo-A水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后 BDNF、VEGF、IGF-1水平升高(P＜0.05)，Nogo-A水平降低(P＜0.05);觀察組治療后BDNF、VEGF、IGF-1水平高于對照組(P＜0.05)，Nogo-A水平低于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

3.4.5 兩組治療前后神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較

兩組治療前VILIP-1、NSE、NPY、HSP70水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后 VILIP-1、NSE、NPY水平降低(P＜0.05)，HSP70水平升高(P＜0.05);觀察組治療后VILIP-1、NSE、NPY水平低于對照組(P＜0.05)，HSP70水平高于對照組(P＜0.05)。詳見表5。

表4 兩組治療前后神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)水平比較 (±s)

表4 兩組治療前后神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 時間 例數(shù) BDNF(μg/L) VEGF(ng/L) IGF-1(μg/L) Nogo-A(ng/L)對照組 治療前 33 4.15±0.67 76.63±10.74 95.17±14.06 45.36±6.93治療后 33 6.02±0.901) 118.09±16.631) 121.89±16.631) 33.18±5.261)觀察組 治療前 33 4.33±0.71 71.75±13.12 92.73±13.82 47.04±7.15治療后 33 7.86±1.041)2) 148.09±14.831)2) 160.67±20.151)2) 25.45±5.011)2)

表5 兩組治療前后神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 時間 例數(shù) VILIP-1(ng/L) NSE(μg/L)對照組 治療前 33 530.73±63.13 15.17±2.03治療后 33 459.36±44.641) 10.42±1.741)觀察組 治療前 33 531.62±60.07 14.75±2.11治療后 33 339.25±54.611)2) 8.09±1.731)2)NPY(ng/L) HSP70(ng/L)248.53±28.42 2.19±0.38 135.15±30.911) 2.44±0.211)241.38±31.47 2.18±0.36 103.17±32.241)2) 2.71±0.411)2)

4 討論

吞咽障礙是顱腦損傷較為常見的并發(fā)癥之一，主要是由于大腦神經(jīng)傳導(dǎo)障礙造成支配舌、咽、喉運動障礙?；颊咭坏┏霈F(xiàn)吞咽障礙，會出現(xiàn)進(jìn)食困難、吞咽嗆咳或哽噎、疼痛感、發(fā)音不清晰和原因不明的肺炎等癥狀，會影響患者的營養(yǎng)狀態(tài)，若得不到有效治療，喪失功能恢復(fù)的最佳時機(jī)，引起患者脫水、營養(yǎng)不良，甚至死亡[8]。臨床最常用治療吞咽障礙的方法是康復(fù)訓(xùn)煉，通過呼吸訓(xùn)練、口部運動訓(xùn)練、咀嚼肌訓(xùn)練、吞咽反射訓(xùn)練、攝食訓(xùn)練、冰刺激等吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練，以此增強咀嚼肌與舌肌的運動功能，增加與吞咽相關(guān)肌肉的協(xié)調(diào)性[9]。有研究報道[10]，吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練能刺激患者的中樞神經(jīng)，重建運動投射區(qū)，恢復(fù)受損肌肉運動功能，從而改善患者的吞咽功能。本文采用醒腦開竅針法與神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合治療方法，干預(yù)顱腦損傷吞咽障礙，并從分子水平探討其作用機(jī)制。

神經(jīng)肌肉電刺激是通過刺激咽部肌肉，促進(jìn)吞咽功能的改善，重建及修復(fù)吞咽反射弧的技術(shù)，其利用的是低頻脈沖電流，通過電流刺激外周神經(jīng)，使之去極化，誘發(fā)癱瘓的肌肉收縮，激活原來不活躍的神經(jīng)突觸，使大腦高級神經(jīng)中樞間接受到刺激興奮，重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)重建或恢復(fù)正常的吞咽反射弧，促使咀嚼肌運動增強，避免肌肉發(fā)生廢用性萎縮[11]。有研究表明[12]，神經(jīng)肌肉電刺激能改善肌肉力量，促進(jìn)吞咽障礙的康復(fù)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦損傷后吞咽障礙屬于“舌謇”“喉痹”等范疇，病位在舌、咽及腦，與心、肝、脾、肺、腎相關(guān)，風(fēng)火相煽，風(fēng)、瘀、痰濁阻絡(luò)，瘀血內(nèi)停，實為肝腎不足、血氣虧虛，故其為本虛標(biāo)實之證[13]。腦損傷后竅閉神匿，神不導(dǎo)氣，可使元神無所依附，經(jīng)絡(luò)失用，則口咽舌喉功能無法正常發(fā)揮，故治療關(guān)鍵在于醒腦開竅、利竅通絡(luò)。醒腦開竅針法具有醒腦開竅、調(diào)神治神、疏通經(jīng)絡(luò)的功效，以雙側(cè)內(nèi)關(guān)、水溝及患側(cè)三陰交為主穴，其中針刺內(nèi)關(guān)可疏通氣血、養(yǎng)心安神;針刺水溝可調(diào)督脈、開竅啟閉、健腦寧神;針刺三陰交可滋補三陰、補腦益髓;風(fēng)池醒腦開竅、清熱熄風(fēng);翳風(fēng)散風(fēng)瀉熱、聰耳通竅;完骨清熱祛風(fēng)、寧心安神;廉泉開竅除痰、清火利咽[14]。諸穴共奏養(yǎng)腦髓、通腦竅、利機(jī)關(guān)之效。有研究報道[15]，針灸能增加大腦血流量，也能促進(jìn)咽喉肌部位的血液循環(huán)。醒腦開竅針法與神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合能發(fā)揮各自的優(yōu)勢，可以協(xié)同刺激局部神經(jīng)-肌肉組織，啟動支配吞咽功能的損傷的神經(jīng)細(xì)胞及傳導(dǎo)通路，進(jìn)而恢復(fù)正常的神經(jīng)支配的作用，兩者聯(lián)用標(biāo)本兼顧，可以增強療效，縮短治療周期。本文結(jié)果顯示，觀察組總有效率達(dá)到 87.9%，比單純吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練治療高了18%左右，明顯提高了療效。同時通過GUSS評級及 WST評分對患者的吞咽功能進(jìn)行評估，結(jié)果顯示觀察組治療后GUSS評級明顯改善，WST評分明顯降低，提示觀察組能顯著改善患者的吞咽功能，并優(yōu)于單純吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練患者。

目前，對針刺或電刺激干預(yù)顱腦損傷吞咽障礙患者的營養(yǎng)狀態(tài)、神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)、神經(jīng)功能報道甚少。本文從血清中蛋白質(zhì)代謝入手，以分子水平探究干預(yù)的可能作用機(jī)制。吞咽障礙會直接影響患者對碳水化合物、蛋白質(zhì)、纖維素等營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，長期以來會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)營養(yǎng)不良。機(jī)體攝入不足，蛋白質(zhì)不斷消耗，從血清蛋白質(zhì)代謝情況能間接反映患者營養(yǎng)狀態(tài)。ALB、Hb、PA、TRF是常見的營養(yǎng)狀況標(biāo)志物，HIF-1α是具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，在機(jī)體缺氧時的應(yīng)激狀態(tài)下大量分泌，并促進(jìn)缺氧腦組織的細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步加重顱腦損傷[16]，因此 HIF-1α可間接反映腦組織的含氧情況。本文結(jié)果顯示，觀察組能降低 HIF-1α水平，升高 ALB、Hb、PA、TRF水平，且優(yōu)于對照組，提示在常規(guī)吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上，醒腦開竅針法聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激能提高機(jī)體的儲備蛋白，改善供氧狀態(tài)，降低應(yīng)激反應(yīng)，這與相關(guān)研究一致[17]。

顱腦損傷的修復(fù)，需要神經(jīng)功能重建，包括神經(jīng)元、突觸結(jié)構(gòu)重建，大量的具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的細(xì)胞因子參與重建的過程。IGF-1是具有廣泛促增殖作用的細(xì)胞因子，同時對損傷有修復(fù)作用[18]。BDNF是具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的細(xì)胞因子，既能保護(hù)神經(jīng)組織，同時能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖[19]。VEGF是具有促血管新生作用的細(xì)胞因子，為腦損傷神經(jīng)功能恢復(fù)提供營養(yǎng)[20]。Nogo-A是軸突再生、神經(jīng)元生長的負(fù)性調(diào)節(jié)分子，抑制神經(jīng)損傷修復(fù)[21]。本研究顯示與對照組對比，觀察組治療后BDNF、VEGF、IGF-1水平升高，Nogo-A水平降低，提示在常規(guī)吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上，醒腦開竅針法聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激能刺激神經(jīng)功能重建，增強神經(jīng)營養(yǎng)因子的正反饋，抑制其負(fù)反饋，促進(jìn)BDNF、VEGF、IGF-1等神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。

顱腦損傷后吞咽障礙與顱腦損傷后引起腦組織缺血缺氧有關(guān)，腦組織缺血缺氧導(dǎo)致腦組織功能損傷，進(jìn)而引發(fā)吞咽功能障礙。在神經(jīng)功能損傷的過程中，神經(jīng)組織中多種蛋白因子大量釋放進(jìn)入血液中[22]。VILIP-1是神經(jīng)鈣傳感蛋白的亞家族成員，參與神經(jīng)元信號傳導(dǎo)過程[23];NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，定位于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[24];NPY是一種廣泛存在于中樞和外周并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的激素，具有縮血管活性[25]。HSP70是內(nèi)源性保護(hù)蛋白之一，當(dāng)顱腦受到損傷時，機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下會啟動分泌 HSP70，修復(fù)受損變性的蛋白[26]。本研究顯示與對照組對比，觀察組治療后VILIP-1、NSE、NPY水平降低，HSP70水平升高，提示在常規(guī)吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上，醒腦開竅針法聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激能修復(fù)神經(jīng)功能，抑制神經(jīng)組織中的VILIP-1、NSE、NPY等蛋白進(jìn)入血液，且促進(jìn)自身保護(hù)性修復(fù)。

綜上所述，在常規(guī)吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上，醒腦開竅針法聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激治療顱腦損傷吞咽障礙患者的效果顯著，能有效改善臨床癥狀，促進(jìn)吞咽障礙恢復(fù)，改善營養(yǎng)狀態(tài)及神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，避免進(jìn)一步神經(jīng)損傷。