黃慧， 胡云峰， 劉賽君， 鄧列華*

(1.暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 皮膚科/暨南大學(xué)皮膚病研究所，廣東 廣州 510632；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006)

種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病(hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV-LPD)是一種慢性EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)相關(guān)淋巴增生性疾病，有發(fā)展為惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn).HV-LPD曾被命名為種痘樣水皰樣T細(xì)胞淋巴瘤(hydroa vacciniforme-like cutaneous T-cell lymphoma,HVLL)，由于該術(shù)語(yǔ)不能代表從經(jīng)典的自限性種痘樣水皰病(hydroa vacciniforme,HV)到HV樣淋巴瘤不同時(shí)期的臨床特征，在2016年修訂的WHO淋巴造血組織腫瘤分類中，將HVLL更改為HV-LPD[1].HV-LPD臨床表現(xiàn)廣泛，且具有可變性，經(jīng)典型和嚴(yán)重型是其臨床表現(xiàn)的兩個(gè)極端，中間還有從經(jīng)典型過(guò)渡到嚴(yán)重型的各種臨床表現(xiàn).本研究選擇的2例典型HV-LPD病例，分別代表了HV-LPD經(jīng)典型與嚴(yán)重型的兩個(gè)極端，分析其臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸，對(duì)于臨床診治有一定指導(dǎo)意義.

1 臨床資料

病例1，女，24歲，全身泛發(fā)紅斑、丘皰疹伴反復(fù)發(fā)熱5年余.患者5年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭面部、軀干、四肢大小不一紅斑，繼而紅斑中央出現(xiàn)針尖至綠豆大小水皰，部分水皰融合、破潰伴結(jié)痂，輕度瘙癢感，愈后遺留凹陷性瘢痕.后皮疹蔓延至頭皮、口腔黏膜及會(huì)陰部，并出現(xiàn)發(fā)熱，達(dá)38.0 ℃.患者病情反復(fù)，無(wú)明顯季節(jié)性，自訴日光照射后皮膚有灼熱不適感，蚊蟲(chóng)叮咬后易出現(xiàn)1.0 cm×0.5 cm大小水皰，既往體健，生活規(guī)律，無(wú)不良嗜好，自患病以來(lái)，飲食、睡眠、大小便無(wú)異常，否認(rèn)遺傳性及傳染性疾病.

體格檢查：體溫38.0 ℃，一般情況好，頸部、腹股溝可捫及花生米大小淋巴結(jié)，質(zhì)較軟，活動(dòng)度好，無(wú)壓痛.皮膚科檢查：全身散在大小不一紅斑、丘疹、丘皰疹，尤以面部為重(圖1A、B、C)，局部中央水皰破潰、壞死、結(jié)痂(圖1D)，周圍可見(jiàn)片狀色素沉著斑及點(diǎn)狀凹陷性瘢痕.

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(11.29×109/L)，C反應(yīng)蛋白質(zhì)量濃度偏高(22.82 mg/L)；外周EBV DNA定量為 2.51×107copies/mL(實(shí)驗(yàn)靈敏度為 5.00×102copies/mL)，EBV抗體IgG 陽(yáng)性、IgM 陰性；肝腎功能、血沉、糞尿常規(guī)等未見(jiàn)異常；彩超提示：雙側(cè)腹股溝、頸部見(jiàn)多個(gè)低回聲光團(tuán)，考慮腫大的淋巴結(jié).

皮損組織病理檢查：網(wǎng)狀角化過(guò)度，棘層細(xì)胞部分壞死，表皮下水皰形成，皰液中見(jiàn)淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2A)；真皮淺層血管及附屬器周圍較密集的單一核細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2B)，部分細(xì)胞輕度異型性改變(圖2C).免疫組化結(jié)果(圖3)：CD3(+)，CD4(+)，CD8(+)，CD56(-)，顆粒酶(granzyme B,GrB)(+),T細(xì)胞胞漿內(nèi)抗原(TIA-1)(+),穿孔素(perforin)(-)，Ki67(+)約占10%，EBV(+).

治療過(guò)程：結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、皮膚組織病理及免疫組化等結(jié)果，確診為HV-LPD.給予肌注重組人干擾素500萬(wàn)IU,隔日1次；口服鹽酸伐昔洛韋500 mg，每日2次；口服醋酸潑尼松片20 mg/d，患者體溫逐漸降至正常值，皮疹緩解.治療3個(gè)月后，皮疹基本愈合，未見(jiàn)新發(fā)皮損(圖1E、F)，EBV DNA定量降為2.97×105copies/mL，定期門診治療.

A:面部紅斑、丘疹、丘皰疹；B:口腔黏膜潰瘍；C：背部類似皮損；D:上肢丘皰疹、結(jié)痂；E:治療后項(xiàng)部皮疹消退，遺留色沉斑及凹陷瘢痕；F:治療后背部皮疹消退，遺留色沉斑及凹陷瘢痕.

A: Erythema, papule and herpes on the face；B:Ulcers of mouth mucosa；C:Similar skin lesions on the back；D:Herpes and crusts；E: Discolored spots and sunken scars on the neck after rash degraded；F:Discolored spots and sunken scars on the back after rash degraded.

圖1 病例1臨床表現(xiàn)

Fig.1 Clinical manifestation of case 1

A:表皮下淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)(黃色箭頭)，HE，×40；B：真皮淺層血管周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)(綠色箭頭)，HE，×200;C:部分細(xì)胞輕度異型性改變(紅色箭頭)，HE，×400.

A:Most of the inflammatory cells under the epidermis were lymphocytes(yellow arrows)，HE，×40；B:Inflammatory cells could be seen around the superficial dermal vessel(green arrow),HE，×200；C:Mild atypical cells(red arrow), HE，×400.

圖2 病例1皮損組織病理圖

Fig.2 Histopathological examination of skin lesions in case 1

A:CD3陽(yáng)性(×100)；B:CD4弱陽(yáng)性(×200)；C:CD8陽(yáng)性(×200)；D:GrB陽(yáng)性(×200).

病例2，女，15歲，反復(fù)口腔潰瘍、面部丘皰疹3年，右髖部潰爛2月余就診.患者3年前出現(xiàn)反復(fù)性口腔潰瘍，隨后面部、頸項(xiàng)部出現(xiàn)暗紅色丘皰疹，有瘙癢感，伴反復(fù)性發(fā)熱，最高體溫39.0 ℃，皮損愈合后遺留色素沉著斑，日曬后癥狀加重.2年前于外院檢查EB病毒DNA定量為7.08×105copies/mL，皮損病理檢查提示HV-LPD，后開(kāi)始規(guī)律使用干擾素300萬(wàn)IU每周2次和潑尼松片10 mg 每日1次維持治療，病情穩(wěn)定.半年前自行停用干擾素20余日，隨后出現(xiàn)右側(cè)髖部紅腫性斑塊，逐漸破潰壞死，伴發(fā)熱癥狀.傷口分泌物培養(yǎng)示金黃色葡萄球菌感染，予抗感染治療1月，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，潰瘍面積繼續(xù)增大.既往生活規(guī)律，否認(rèn)遺傳性及傳染性疾病.

體格檢查：體溫38.9～40 ℃，一般情況可，全身未觸及淺表淋巴結(jié)腫大.皮膚科檢查：面部、軀干及雙下肢散在紅色斑丘疹，部分腫脹、破潰(圖4A、B)，上覆痂皮及磷屑，散在色素沉著斑，右側(cè)髖部見(jiàn)一深大潰瘍，8 cm×6 cm大小，黃色厚漿痂附著，周圍紅腫明顯，中間見(jiàn)黃白色分泌物，壓痛明顯(圖4C).

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：肝功能示乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)較高：525 U/L；EB病毒DNA定量：2.17×107copies/mL；血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、生化全套等基本正常；病毒六項(xiàng)(HBeAg、Anti-HBe、Anti-HBc、Anti-HCV、Anti-HIV、TPHA)、腫瘤五項(xiàng)陰性；右側(cè)髖部潰瘍處分泌物培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌陽(yáng)性.彩超提示：脾臟增大，未見(jiàn)占位，肝膽胰未見(jiàn)異常.骨髓涂片提示刺激性骨髓象；骨髓活檢病理：骨髓增生活躍，三系造血細(xì)胞均可見(jiàn)，未見(jiàn)明顯異型細(xì)胞.

皮損組織病理檢查：部分表皮壞死，淺表潰瘍形成，真皮層及皮下脂肪見(jiàn)大量淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)(圖5A、B)，細(xì)胞異型性改變明顯(圖5C)，可見(jiàn)大量壞死及出血.免疫組化結(jié)果(圖6)：CD4(-)，CD7(+)，CD8(-)，CD56(+)，CD20(-)，CD79a(-)，GrB(弱+)，TIA-1(+)，穿孔素(+)，Ki67(+)約占80%，EBV(+).

A：面部紅斑、丘疹、丘皰疹；B:右小腿紅腫性斑塊；C:右側(cè)髖部深大潰瘍，中間黃白色分泌物.

A:真皮層炎細(xì)胞浸潤(rùn)(紅色箭頭)，HE，×40；B:皮下脂肪間大量淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)(藍(lán)色箭頭)，HE，×100；C:明顯異型性改變細(xì)胞(綠色箭頭)，HE，×400.

A: Infiltrating inflammatory cells in the dermis(red arrow)，HE，×40；B:massive lymphocyte infiltration could be seen among subcutaneous fat(blue arrow)，HE，×100；C:obviously atypical cell(green arrow)，HE，×400.

圖5 病例2皮損組織病理圖

Fig.5 Histopathological examination of skin lesions in case 2

A:CD7陽(yáng)性(×100);B:CD56陽(yáng)性(×200)；C:Ki67陽(yáng)性約占80%(×200)；D:EBV陽(yáng)性(×200).

治療過(guò)程：結(jié)合臨床表現(xiàn)、皮膚組織病理及免疫組化等結(jié)果，患者已由HV-LPD進(jìn)展為T/NK細(xì)胞淋巴瘤.給予CHOP化療方案聯(lián)合干擾素及替考拉寧抗感染等治療，右臀部、右小腿后側(cè)腫瘤性潰瘍局部放療：5 000 cGy/25f.治療2周后，體溫降至38.0～38.4 ℃，右臀部潰瘍處疼痛緩解，但潰瘍面形態(tài)較前無(wú)明顯變化，EBV 定量降低不明顯.治療6周后，患者一般狀況可，但持續(xù)發(fā)熱，潰瘍部位較前減小，要求出院休養(yǎng)，出院前EBV DNA定量升至20.7×107copies/mL.后未再?gòu)?fù)診，半年后隨訪，患者已死亡.

2 討論

HV-LPD屬于罕見(jiàn)疾病，患者幾乎均來(lái)自于亞洲(中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、日本、韓國(guó))及拉丁美洲(墨西哥、巴西、秘魯、玻利維亞)，兒童和青少年多見(jiàn)，偶見(jiàn)成年病例報(bào)道[1-2].HV-LPD尚無(wú)明確的病因和發(fā)病機(jī)制，可能與EBV慢性活動(dòng)性或潛伏性感染，以及蚊蟲(chóng)叮咬超敏反應(yīng)[2]等有關(guān)，沒(méi)有明顯季節(jié)性和自愈傾向，反復(fù)發(fā)作，進(jìn)行性加重.

EBV是一種嗜人類淋巴細(xì)胞的γ-皰疹病毒，血清EBV DNA定量高的患者發(fā)展為侵襲性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高[2].HV-LPD白種人患者由于EBV DNA水平相對(duì)較低，不易患EBV全身性疾病且預(yù)后較好[3].原因可能是EBV編碼的基因轉(zhuǎn)錄物BZLF1mRNA，可誘導(dǎo)EBV再活化，引發(fā)異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)，BZLF1mRNA也被認(rèn)為是 EBV相關(guān)淋巴組織增生性疾病單變量分析的預(yù)后不良因素[4].還有報(bào)道GATA2基因缺陷降低了對(duì)EBV的免疫監(jiān)控[5]，以及EBV免疫缺陷的遺傳易感性等說(shuō)法.此外，日曬會(huì)誘發(fā)或加重病情，可能與紫外線誘導(dǎo)IL-10分泌增加，加強(qiáng)了機(jī)體的免疫抑制作用有關(guān)[6].

HV-LPD具有可變性的臨床表現(xiàn)，分為經(jīng)典型和嚴(yán)重型，代表了兩個(gè)極端[7](表1).經(jīng)典型表現(xiàn)以面部曝光部位的丘疹、丘皰疹為主，也可累及軀干及四肢，丘疹破潰后形成潰瘍和漿痂，愈后遺留凹陷性瘢痕，也有最初表現(xiàn)為面部紅腫、反復(fù)口腔潰瘍[8]以及進(jìn)行性眶周水腫的報(bào)道[5，9]，沒(méi)有全身癥狀；嚴(yán)重型在反復(fù)性丘皰疹的基礎(chǔ)上出現(xiàn)深大皮膚潰瘍，同時(shí)伴有系統(tǒng)損害，如發(fā)熱、貧血、淋巴結(jié)和肝脾腫大等[10]，骨髓涂片示巨噬細(xì)胞比例增加[11].大多數(shù)HV-LPD病例表現(xiàn)出非常緩慢的臨床病程，但最終可發(fā)展為皮膚EBV陽(yáng)性T/NK細(xì)胞淋巴瘤[12].高血清EBV DNA定量[2]、細(xì)胞減少癥，乳酸脫氫酶升高，多器官損害是不良的預(yù)后因素[13].

HV-LPD確診依賴于典型的臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫組化和基因重排.HV-LPD組織病理多見(jiàn)表皮破潰，真皮至皮下脂肪內(nèi)彌漫或團(tuán)塊狀分布的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，多位于血管周圍，輕度異型性.向淋巴瘤轉(zhuǎn)化時(shí)可出現(xiàn)非典型的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，具有促血管性和血管中心性[12].有研究顯示，HV-LPD淋巴細(xì)胞表型中，CD4+T細(xì)胞占37%，CD8+占26%，CD56+占37%[13]，其中NK細(xì)胞表型患者發(fā)展為全身性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高[14]，而Ki67增殖越高，預(yù)后越差[15].

對(duì)于HV-LPD的治療，目前沒(méi)有明確的治療指南，總的原則是不首選化、放療方案，建議保守治療[2].臨床表現(xiàn)較輕的患者可在光保護(hù)后緩解[11]；免疫調(diào)節(jié)劑如干擾素IFN-α[16]、糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、環(huán)孢素等和抗病毒藥物如阿昔洛韋[7]可緩解病情.至于化療或放療，KIMURA等以較大樣本數(shù)據(jù)報(bào)道化療只是暫時(shí)緩解病情，不能維持長(zhǎng)期療效，甚至?xí)霈F(xiàn)高于預(yù)期的死亡率[7，14].同種異體基因造血干細(xì)胞移植可使66%患者病情得到長(zhǎng)期緩解[7]，并有使EBV PCR檢測(cè)轉(zhuǎn)為陰性的可能[17].近來(lái)研究顯示，程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)及程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 配體(programmed death-ligand 1，PD-L1)在EBV相關(guān)的T/NK細(xì)胞淋巴組織增生性疾病中顯著高表達(dá)，PD-1/PD-Ls 信號(hào)通路可能成為其免疫治療的潛在新靶點(diǎn)[18].

本研究中兩個(gè)亞洲病例屬于EBV感染的T/NK細(xì)胞型.二者EBV DNA定量均明顯升高，從單個(gè)個(gè)體看，其定量高低與患者的臨床癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān).2個(gè)病例均以面部紅斑、丘疹、丘皰疹為始發(fā)癥狀，病例1有蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏史，病例2有反復(fù)口腔潰瘍病史，二者均出現(xiàn)日曬后病情加重現(xiàn)象，符合HV-LPD臨床特征.病例1患者臨床表現(xiàn)傾向于經(jīng)典型HV-LPD，病例2患者早期發(fā)病時(shí)被診斷為HV-LPD，逐步進(jìn)展為嚴(yán)重型HV-LPD，最終轉(zhuǎn)化為EBV陽(yáng)性T/NK細(xì)胞淋巴瘤.回顧既往文獻(xiàn)報(bào)道的臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸，再結(jié)合本研究?jī)蓚€(gè)病例的典型臨床表現(xiàn)，按十分制總結(jié)出HV-LPD臨床癥狀分值表(表1)，分值越高，病情越重，有利于臨床直觀清晰地分析患者病情.但疾病發(fā)展的具體階段仍需要結(jié)合病理檢查，病例1真皮淺層血管及附屬器周圍浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞輕度異型性改變，符合HV-LPD一般病理特征；病例2真皮及皮下脂肪間致密淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞異型性明顯，真皮內(nèi)血管破壞明顯，免疫組化示CD7、CD56陽(yáng)性，Ki67(+)約占80%，已進(jìn)展為T/NK細(xì)胞淋巴瘤.病例1患者采用保守治療，療效穩(wěn)定；病例2患者選擇放化療方案治療，療效不佳.當(dāng)然，這也與患者本身的疾病進(jìn)展情況有關(guān).

表1 HV-LPD臨床癥狀分值表

有無(wú)典型皮疹(±1分)，有無(wú)發(fā)熱癥狀(±1分)，有無(wú)血液學(xué)變化或肝功能代謝障礙(±1分)，病理活檢有無(wú)細(xì)胞異形性改變(±1分)，系統(tǒng)癥狀有無(wú)多器官損害(±1分).

總而言之，HV-LPD治療困難，條件允許可早期行造血干細(xì)胞移植，可能有較好的遠(yuǎn)期效果.當(dāng)轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重型HV-LPD或T/NK細(xì)胞淋巴瘤等惡性腫瘤時(shí)，可選擇化療，大多數(shù)以CHOP為主，局限性腫瘤也可應(yīng)用放療，但療效均欠佳，一般在6個(gè)月或更短的時(shí)間內(nèi)死亡，顯示出病情嚴(yán)重且預(yù)后不良[9，19].