李紅園，朱潔云，鐘枝梅，吉攀，李柏成，龐杰龍，張劍鋒

新型冠狀病毒肺炎(2019 coronavirus disease,COVID-19)已在全球暴發(fā)流行。截至歐洲中部時(shí)間4月18日10時(shí)，COVID-19疫情已波及211個(gè)國(guó)家和地區(qū)，全球累計(jì)確診病例超過200萬(wàn)例，累計(jì)死亡接近14萬(wàn)例。西班牙、意大利、德國(guó)、英國(guó)和法國(guó)的累計(jì)確診病例均超過10萬(wàn)，美國(guó)甚至高達(dá)60多萬(wàn)，全球每日新增確診病例數(shù)和死亡人數(shù)仍呈快速上升的趨勢(shì)[1]，世界范圍內(nèi)的防控形勢(shì)非常嚴(yán)峻，救治難度也非常大。

近期的一項(xiàng)納入1 590例COVID-19患者的多中心研究結(jié)果表明，25.1%的COVID-19患者合并有基礎(chǔ)疾?。慌c沒有基礎(chǔ)病的患者相比，合并有1種基礎(chǔ)病或2種及以上基礎(chǔ)病的患者發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.79倍和1.59倍；其中合并有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、惡性腫瘤的患者發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)比甚至高達(dá)2.68和3.50[2]。Wang 等[3]的研究納入138例COVID-19患者，結(jié)果顯示入住重癥監(jiān)護(hù)室的患者合并有基礎(chǔ)疾病的概率高達(dá)72.2%。近期的一項(xiàng)Meta分析納入1 558例COVID-19患者，結(jié)果也顯示，合并有COPD、高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)病是COVID-19患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。上述研究結(jié)果說(shuō)明合并有基礎(chǔ)疾病是COVID-19患者的易感因素，也可能是患者病情加重和死亡的危險(xiǎn)因素。循證研究方面，雖然近期已有多篇關(guān)于COVID-19患者合并癥的文獻(xiàn)發(fā)表[4-6]，目前尚無(wú)重癥COVID-19患者基礎(chǔ)病患病率的循證醫(yī)學(xué)研究論文。因此，本研究通過搜集國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的與重癥COVID-19基礎(chǔ)病相關(guān)的文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法來(lái)綜合分析重癥COVID-19患者基礎(chǔ)疾病的患病率，為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例分析。(2)研究對(duì)象:確診為COVID-19的重癥患者。危重型、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、需要機(jī)械通氣治療、死亡的COVID-19患者也納入，本研究中將上述類型的患者統(tǒng)稱為重癥患者。(3)觀察指標(biāo):COVID-19患者的各種合并癥及其患病率。(4)排除標(biāo)準(zhǔn): ① 同一項(xiàng)研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；② 短篇病例報(bào)道及樣本量<20例的研究；③ 分析數(shù)據(jù)不全或缺失，聯(lián)系作者也無(wú)法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，搜集報(bào)道重型、危重型及死亡COVID-19患者基礎(chǔ)疾病相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為2019年12月—2020年4月13日。同時(shí)采用網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和手工檢索，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索不受語(yǔ)言限制，只包括網(wǎng)上發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞包括：新型冠狀病毒、嚴(yán)重、危重、重癥、死亡；英文檢索詞包括：Coronavirus、2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、Severe、Critical、Critically ill、ICU care、Death等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行檢索并篩選文獻(xiàn)、收集數(shù)據(jù)、處理數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過討論或與第三名研究員協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：(1)基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象所在地區(qū)、樣本量、性別、年齡等；(2)合并基礎(chǔ)疾病的種類及其患病率；(3)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)要素。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 本次納入研究為病例系列研究，采用英國(guó)國(guó)立臨床優(yōu)化研究所(National institute for clinical excellence,NICE)的推薦意見進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[7]。評(píng)價(jià)內(nèi)容有8個(gè)條目，每個(gè)條目為1分，滿分 8 分，總分≥4 分為高質(zhì)量研究。由 2 名研究員獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)原始率(Rate,r)進(jìn)行雙反正弦轉(zhuǎn)換使其符合正態(tài)分布，然后對(duì)轉(zhuǎn)換率(Transform rate,tr)進(jìn)行Meta分析。最后通過公式R=[sin(tr/2)]2對(duì)結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)換得出最后的率(R)及其95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用敏感性分析探索異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)漏斗圖，結(jié)合Egger’s和Begg’s檢驗(yàn)判斷是否存在發(fā)表偏倚，Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn) 3 272 篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入 40項(xiàng)回顧性研究[8-47]，包括 4 261 例重癥COVID-19 患者。納入研究均為高質(zhì)量研究，發(fā)表時(shí)間均為2020年。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表1。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 各種基礎(chǔ)疾病及其患病率：重癥COVID-19患者最常見的基礎(chǔ)疾病是高血壓[37.3%，95%CI(33.7%～41.1%)](圖1)，其余依次為糖尿病[19.3%，95%CI(16.7%～21.9%)]、心血管疾病[15.4%，95%CI(12.9%～18.1%)]、腦血管疾病[10.8%，95%CI(7.6%～14.5%)]、COPD [9.5%，95%CI(7.1%～12.2%)]、慢性腎病[5.5%，95%CI(3.7%～7.5%)]、惡性腫瘤[5.0%，95%CI(4.2%～5.7%)]及慢性肝病[4.5%，95%CI(3.0%～6.4%)]，見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：a.均為回顧性研究。b.平均值±標(biāo)準(zhǔn)差或范圍值或中位數(shù)和四分位間距。c.① 高血壓；② 糖尿?。虎?心血管疾?。虎?腦血管疾?。虎?COPD；⑥ 慢性腎病；⑦ 惡性腫瘤；⑧ 慢性肝病

2.3.2 敏感性分析 對(duì)除惡性腫瘤外的其余7個(gè)研究指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，依次剔除每項(xiàng)研究后重新合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定。

2.4 發(fā)表偏倚分析 針對(duì)重癥COVID-19患者高血壓的患病率指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究點(diǎn)左右分布對(duì)稱性較好，Egger’s和Begg’s檢驗(yàn)的P值依次為0.307和0.573，提示無(wú)發(fā)表偏倚，見圖2。

圖1 重癥COVID-19患者高血壓患病率的Meta分析

表2重癥COVID-19患者基礎(chǔ)疾病及其患病率Meta結(jié)果匯總

結(jié)局指標(biāo)納入研究論文數(shù)樣本量(例)異質(zhì)性P值I2值效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果R(95%CI)P值高血壓374 164<0.00179.2%隨機(jī)0.373(0.337,0.411)<0.001糖尿病384 121<0.00169.3%隨機(jī)0.193(0.167,0.219)<0.001心血管疾病313 857<0.00172.6%隨機(jī)0.154(0.129,0.181)<0.001腦血管疾病231 461<0.00177.4%隨機(jī)0.108(0.076,0.145)<0.001慢性阻塞性肺病293 602<0.00180.4%隨機(jī)0.095(0.071,0.122)<0.001慢性腎病203 009<0.00170.6%隨機(jī)0.055(0.037,0.075)<0.001惡性腫瘤193 0550.4302.1%固定0.050(0.042,0.057)<0.001慢性肝病172 844<0.00165.1%隨機(jī)0.045(0.030,0.064)<0.001

3 討 論

Emami等[5]的研究納入76 993例住院的COVID-19患者，結(jié)果顯示高血壓、心血管疾病和糖尿病的患病率分別為16.37%、12.11%和7.87%，但是該研究的研究對(duì)象為輕型、普通型COVID-19患者，未限定為重癥患者。本次Meta分析納入4 261例重癥COVID-19患者，結(jié)果顯示重癥COVID-19患者最常見的基礎(chǔ)疾病也是高血壓(37.3%)、糖尿病(19.3%)和心血管疾病(15.4%)，但是重癥患者常見基礎(chǔ)疾病患病率明顯高于輕型、普通型患者。Guan 等[11]的研究納入全國(guó)30個(gè)省市522所醫(yī)院的1 099例COVID-19患者，結(jié)果顯示重癥患者的平均年齡比輕癥患者大7歲，合并的基礎(chǔ)疾病也更多。從上述結(jié)果可以看出，重癥患者的基礎(chǔ)病患病率更高，基礎(chǔ)疾病可能是COVID-19患者的易感因素，也可能是病情加重的危險(xiǎn)因素。

圖2 重癥COVID-19患者高血壓患病率Meta分析的漏斗圖

分析可能的原因，大多數(shù)糖尿病等慢性疾病與感染性疾病有共同的特征，如較高的炎性反應(yīng)狀態(tài)、免疫功能減弱等[6]。Dooley等[48]的研究也指出，糖尿病患者血糖代謝紊亂可使巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致免疫功能低下，從而使機(jī)體更容易發(fā)生感染等并發(fā)癥。此外，COVID-19的病原體SARS-CoV-2 主要通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)與靶細(xì)胞結(jié)合，而心血管疾病患者經(jīng)常使用ACEI類藥物治療，長(zhǎng)期使用ACEI可使體內(nèi)的ACE2受體表達(dá)上調(diào)[49]；降糖藥物中的噻唑烷二酮同樣會(huì)引起 ACE2 表達(dá)上調(diào)，而ACE2 表達(dá)上調(diào)會(huì)促進(jìn)機(jī)體對(duì)SARS-CoV-2的易感性，增加患者發(fā)生嚴(yán)重和致命性 SARS-CoV-2感染的風(fēng)險(xiǎn)[50]。然而，近期的一項(xiàng)多中心研究納入1 128例合并有高血壓的COVID-19患者，結(jié)果顯示，使用ACEI/ARB治療不僅沒有增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，反而使患者的全因死亡率降低58%(HR=0.42,95%CI0.19～0.92)[51]。但是該研究為回顧性研究，且隨訪時(shí)間較短，COVID-19患者應(yīng)用ACEI治療的利弊仍需更大樣本量的前瞻性研究予以證實(shí)。

本研究結(jié)果也顯示重癥COVID-19患者中COPD的患病率為9.5%，高于全國(guó)COPD的患病率(8.6%)[52]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)的專家共識(shí)也指出，COPD患者感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)增加，感染后病情加重和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也加大[53]。Guan等[2]的研究結(jié)果表明，合并COPD和惡性腫瘤使COVID-19患者發(fā)生終點(diǎn)事件(入住重癥監(jiān)護(hù)室、機(jī)械通氣或死亡等)的風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.68倍和2.5倍。Liang等[54]的研究納入1 590例COVID-19患者，結(jié)果顯示惡性腫瘤的患病率為1%，但本研究顯示重癥COVID-19患者惡性腫瘤的患病率高達(dá)5.0%。上述結(jié)果說(shuō)明COPD和惡性腫瘤是COVID-19患者的易感因素，也是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素?？赡艿脑?yàn)镃OPD和惡性腫瘤好發(fā)于老年人群，因老年人器官功能衰退、免疫功能減弱等，惡性腫瘤患者使用免疫抑制劑治療等，均可能導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在COVID-19的防控和救治中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注合并有基礎(chǔ)疾病的易感人群，同時(shí)也是死亡的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

本次Meta分析納入研究較多，樣本量也較大，納入研究均為高質(zhì)量研究。采用逐一剔除各個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，說(shuō)明本次研究結(jié)果較穩(wěn)定，代表性高。但本研究也存在一些局限性：(1)納入研究多為單中心研究，可能存在入院偏移、選擇偏移。(2)納入的各個(gè)研究樣本量較小，檢驗(yàn)效能可能不足。(3)多數(shù)研究未明確患者的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，患者的病程不一致等，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性。(4)納入研究均為回顧性研究，無(wú)法控制混雜因素的影響。(5)Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性較大，影響Meta分析的準(zhǔn)確性。

綜上，當(dāng)前證據(jù)表明，高血壓、糖尿病和心腦血管疾病是重癥COVID-19患者最常見的基礎(chǔ)疾病；部分患者合并有COPD、惡性腫瘤、慢性肝病和慢性腎病。受納入研究質(zhì)量的影響，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

李紅園、朱潔云：論文的構(gòu)思、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫；鐘枝梅、吉攀、李柏成：文獻(xiàn)查找、篩選、提取數(shù)據(jù)并分析數(shù)據(jù)；龐杰龍：論文的修改；張劍鋒：總體質(zhì)量控制