寧寧，張海雁，張紅麗，席瓊，任拼

西北婦女兒童醫(yī)院病理科，陜西 西安 710061

胎盤是妊娠期維系胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的重要器官，作為母體和胎兒之間的交流平臺(tái)，其病理結(jié)構(gòu)的改變與妊娠結(jié)局密切相關(guān)。通過對(duì)胎盤的病理學(xué)研究，可以解釋不良妊娠產(chǎn)生的原因，了解母體孕期乃至孕前的健康狀況、追溯胎兒發(fā)育異常甚至成人后患某些先天性疾病的起因等。而死胎作為不良妊娠最嚴(yán)重的結(jié)局，其胎盤的病理檢查尤為重要。在一項(xiàng)大樣本Meta分析研究中發(fā)現(xiàn)，第一胎為死胎的婦女再次懷孕出現(xiàn)死胎的概率是常人的5倍[1]，找到死胎的病因可以對(duì)下次懷孕的個(gè)體化健康指導(dǎo)提供理論支持。對(duì)于病因不明的死胎，通過胎盤病理檢查可以獲得額外的重要信息，協(xié)助找到胎兒死亡原因。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏對(duì)死胎胎盤病理學(xué)的大樣本研究，本研究旨在通過對(duì)照研究死胎與活產(chǎn)胎盤的病理差異，了解死胎胎盤的病理特征，探討胎盤病理學(xué)改變與死胎發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2018年12月西北婦女兒童醫(yī)院病理科接收的胎盤病理資料，其中死胎532例，排除雙胎、臍帶繞頸、胎兒畸形、外傷等非胎盤因素導(dǎo)致的死胎，共納入364 例胎齡20～36 周的死胎。同時(shí)以418例胎齡20～36周的活產(chǎn)病例作為對(duì)照。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 胎齡超過20 周，體質(zhì)量大于350 g，出生后無生命體征，第 1 分鐘、5 分鐘 Apgar 評(píng)分均為0分被定義為死胎。胎齡計(jì)算及妊娠合并癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)。

1.3 方法 所有胎盤娩出后立即浸泡福爾馬林固定，至少切取5塊全層胎盤組織，其中必須有1塊包含臍帶及胎膜，其余隨機(jī)切取，每例胎盤切片由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)生共同診斷。首先描述胎盤及臍帶外觀，再描述顯微鏡下羊膜、絨毛膜、底蛻膜、臍帶及臍血管的組織病理結(jié)構(gòu)。按最新國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)將胎盤病理按照發(fā)育紊亂、炎癥紊亂及循環(huán)紊亂三部分進(jìn)行分類。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，采用單變量Logistic 回歸模型計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)，本文以P＜0.01 定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死胎胎盤和活產(chǎn)胎盤的發(fā)育紊亂情況比較 與活產(chǎn)胎盤相比，終端絨毛發(fā)育不成熟(圖1)、單臍動(dòng)脈7.5%(圖2)及帆狀臍帶這三種胎盤發(fā)育紊亂在死胎胎盤中發(fā)生率明顯升高，且兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。而交叉臍帶、有緣胎盤、輪廓胎盤及終端絨毛發(fā)育不全等病理發(fā)生率在兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.01)，見表1。

表1 死胎胎盤和活產(chǎn)胎盤的發(fā)育紊亂情況比較[例(%)]

2.2 死胎胎盤和活產(chǎn)胎盤的炎癥紊亂比較 炎癥改變?cè)谒捞ゼ盎町a(chǎn)胎盤病理中均較常見，與活產(chǎn)胎盤組相比，急性絨毛膜羊膜炎(圖3)、急性絨毛膜板炎(圖4)及急性臍帶炎在死胎胎盤中發(fā)生率更高，且兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。而急性臍動(dòng)靜脈炎、絨毛膜板急性血管炎及絨毛炎等炎癥改變?cè)趦山M間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.01)，見表2。

圖1 終端絨毛發(fā)育不成熟(HE×10)

圖2 單臍動(dòng)脈(臍帶橫截面)

圖3 急性絨毛膜羊膜炎(HE×5)

圖4 急性絨毛膜板炎(HE×10)

表2 死胎胎盤和活產(chǎn)胎盤的炎癥紊亂比較[例(%)]

2.3 死胎胎盤和活產(chǎn)胎盤的循環(huán)紊亂比較 與活產(chǎn)胎盤組比較，胎盤后血腫、胎盤梗死、絨毛膜板內(nèi)血管栓塞(圖5)及胎盤內(nèi)血腫(圖6)等循環(huán)紊亂相關(guān)病理改變?cè)谒捞ヌケP中的發(fā)生率均明顯升高，且兩者間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表3。

表3 死胎胎盤和活產(chǎn)胎盤的循環(huán)紊亂比較[例(%)]

圖5 胎盤梗死(HE×10)

圖6 胎盤內(nèi)血腫(HE×10)

3 討論

世界衛(wèi)生組織(WHO)將胎齡大于28周，體質(zhì)量大于350 g，出生后無生命體征，第1、5分鐘Apgar評(píng)分均為0分的胎兒定義為死胎，而美國(guó)將死胎胎齡定義為大于20周，國(guó)內(nèi)目前無統(tǒng)一規(guī)定。本研究采用了美國(guó)對(duì)死胎的定義標(biāo)準(zhǔn)，以增加樣本量及樣本多樣性。全世界每年死胎數(shù)約為260 萬，晚期妊娠死胎發(fā)生率為1.84%，其中98%發(fā)生在中低收入國(guó)家，巴基斯坦死胎發(fā)生率甚至高達(dá)4.3%，而西歐國(guó)家最低，僅為0.2%。中國(guó)每年發(fā)生的死胎數(shù)約12.2萬，排在世界第4位[2-3]。

死胎是多種因素共同作用的結(jié)果，有些死胎有明確的病因，例如胎兒畸形、臍帶繞頸、妊娠期糖尿病等，還有一些死胎病因不明，被定義為不能解釋的死胎。一項(xiàng)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，11.2%～64.9%的死胎與胎盤異常有關(guān)，產(chǎn)后胎盤病理檢查是解釋死胎病因的重要手段[4]。具體哪些胎盤病理改變與死胎相關(guān)仍未明確，為了單獨(dú)研究胎盤因素與死胎的關(guān)系，本研究排除了因外傷、臍帶過長(zhǎng)、臍帶過短、臍帶扭轉(zhuǎn)、臍帶繞頸、胎兒畸形及其他胎兒因素所致死胎病例，采用目前國(guó)際公認(rèn)的方法將胎盤病理改變分為發(fā)育異常、炎癥改變和循環(huán)紊亂三部分，分別對(duì)比這些病理異常改變?cè)谒捞ヌケP及活產(chǎn)胎盤中的差異，初步探索與死胎相關(guān)的病理改變。

胎盤發(fā)育異常方面，本研究發(fā)現(xiàn)單臍動(dòng)脈及帆狀臍帶在死胎胎盤中的發(fā)生率高于活產(chǎn)胎盤。正常臍帶中包含兩條臍動(dòng)脈和一條臍靜脈，臍動(dòng)脈內(nèi)流動(dòng)的是胎兒靜脈血，少一條臍動(dòng)脈將導(dǎo)致胎兒內(nèi)代謝物排出障礙；帆狀臍帶胎膜段因缺少華通膠保護(hù)而容易受壓，影響血流。這兩種發(fā)育異常會(huì)影響胎兒與母體間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，從而導(dǎo)致死胎的發(fā)生的可能。妊娠早期可通過彩色多普勒超聲進(jìn)行診斷，發(fā)現(xiàn)單臍動(dòng)脈及帆狀臍帶后密切觀察胎動(dòng)情況，出現(xiàn)胎動(dòng)異常應(yīng)盡早終止妊娠，降低死胎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多胎妊娠中單臍動(dòng)脈發(fā)生率約為3.3%，為單胎妊娠的3～4倍，糖尿病、肥胖、吸煙、高齡初產(chǎn)婦等較易發(fā)生單臍動(dòng)脈[6]。因此，妊娠前應(yīng)指導(dǎo)備孕婦女戒煙、控制體質(zhì)量及血糖，可以降低單臍動(dòng)脈發(fā)生率。此外，本研究發(fā)現(xiàn)胎盤終端絨毛發(fā)育不全也會(huì)影響胎兒從母體獲取營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致胎兒發(fā)育不良甚至死胎，而胎盤胎膜的附著關(guān)系在死胎胎盤及活產(chǎn)胎盤中發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明其與死胎發(fā)生率無明顯相關(guān)性。炎癥是導(dǎo)致死胎的常見因素[10]，本研究發(fā)現(xiàn)死胎胎盤中炎癥發(fā)生率普遍高于活產(chǎn)胎盤，其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的炎癥改變包括：急性絨毛膜羊膜炎、急性臍帶炎和絨毛膜板血管退化改變。急性絨毛膜羊膜炎是最為常見的病理類型，總發(fā)生率為57.7%。根據(jù)鏡下表現(xiàn)可以將其分為三期：絨毛膜板下的纖維素中或蛻膜內(nèi)見中性粒細(xì)胞，數(shù)量＜10個(gè)/HP為Ⅰ期；絨毛膜板和絨毛膜內(nèi)見中性粒細(xì)胞，且數(shù)量在11～30個(gè)/HP為Ⅱ期；蛻膜、絨毛膜、羊膜層均有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，且數(shù)量＞30個(gè)/HP為Ⅲ期。本研究中急性絨毛膜羊膜炎在死胎胎盤大部分為Ⅱ～Ⅲ期，而在活產(chǎn)胎盤中的發(fā)生率僅為21.3%，且大多為Ⅰ～Ⅱ期，說明炎癥分期升高與胎兒死亡呈正相關(guān)，該結(jié)果與國(guó)外研究基本一致[8]。急性臍帶炎在死胎胎盤中的發(fā)生率也顯著高于活產(chǎn)胎盤組，原因可能是臍帶炎癥會(huì)導(dǎo)致臍帶內(nèi)血液交換能力降低，甚至直接感染胎兒。有研究甚至認(rèn)為臍帶炎的發(fā)生和新生兒早期感染有關(guān)，例如新生兒敗血癥、腦膜炎、肺炎等[9]。但并非所有胎盤炎癥改變都有與死胎相關(guān)，急性臍動(dòng)、靜脈炎和絨毛炎等病理改變?cè)谒捞ゼ盎町a(chǎn)胎盤中發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。導(dǎo)致胎盤發(fā)生炎癥性改變的途徑通常有4條[7]：①微生物通過母體生殖道或腸道逆行性感染胎盤，常見于妊娠期糖尿病、胎盤早剝等；②醫(yī)源侵入性操作引起感染，如羊水穿刺、輸尿管支架置入治療妊娠期腎積水等；③經(jīng)血液感染，母體出現(xiàn)其他系統(tǒng)感染性疾病時(shí)，微生物經(jīng)母體血液進(jìn)入胎盤導(dǎo)致炎癥；④微生物經(jīng)輸卵管傘端進(jìn)入子宮及胎盤導(dǎo)致感染。做到以下幾點(diǎn)可以有效降低其發(fā)生率：首先是懷孕前盡可能治愈全身感染性疾??；其次是控制妊娠期血糖，盡量減少有創(chuàng)檢查；懷孕期間出現(xiàn)炎癥要在產(chǎn)科醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范使用抗生素，而不是害怕藥物致畸而拒絕治療。

循環(huán)障礙也是引起死胎的常見原因，在死胎胎盤病理中發(fā)生率僅次于急性絨毛膜羊膜炎。本研究發(fā)現(xiàn)，胎盤后血腫、胎盤梗死、胎盤內(nèi)血腫、絨毛間纖維蛋白沉積等循環(huán)障礙表現(xiàn)在死胎胎盤中的發(fā)生率明顯升高，這些病理改變可能是導(dǎo)致死胎的危險(xiǎn)因素。胎盤后血腫又稱底蛻膜血腫，位于底蛻膜和子宮壁之間，常見于腎臟病合并妊娠、外傷沖擊、高血壓及全身血管性疾病等，主要因底蛻膜小動(dòng)脈痙攣引起毛細(xì)血管缺血壞死、破裂出血，引起胎盤早剝、胎盤卒中、DIC、死胎等，因此當(dāng)臨床確診時(shí)應(yīng)該及時(shí)終止妊娠，避免不良妊娠結(jié)局。胎盤梗死是指局部胎盤缺血導(dǎo)致絨毛凝固性壞死，病因是孕婦全身或局部血管病變導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈痙攣、狹窄或閉塞等使進(jìn)入絨毛間隙的血流被阻斷，梗死面積小于胎盤的10%對(duì)胎兒影響不大，當(dāng)梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大時(shí)將導(dǎo)致胎兒與母體之間物質(zhì)交流障礙，可能引起死胎。胎盤內(nèi)血腫又稱胎盤實(shí)質(zhì)血腫，是因胎盤內(nèi)絨毛血管破裂導(dǎo)致，有學(xué)者認(rèn)為胎盤內(nèi)血腫可能是先發(fā)生于胎盤梗死，缺血繼發(fā)血管破裂所致[11]，胎盤實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫不直接威脅胎兒生命，陽性體征也少見，有研究認(rèn)為其僅是導(dǎo)致胎盤功能不全和宮內(nèi)發(fā)育遲緩的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，臨床上與胎盤血池難以鑒別[13]。絨毛間纖維蛋白沉積使絨毛間隙血流減少，阻礙母胎血流交換，可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙等，大量沉積可危及胎兒存活。本研究中死胎胎盤絨毛間纖維蛋白沉積發(fā)生率為10.4%，而對(duì)照組僅為1.6%。但絨毛間纖維蛋白沉積病因至今尚未完全闡明，可能與免疫介導(dǎo)的母-胎排斥有關(guān)，通過免疫治療方法可能預(yù)防該病變的發(fā)生。ABDULGHANI等[14]通過預(yù)防性靜脈注射免疫球蛋白、肝素和阿司匹林，使絨毛間大量纖維蛋白沉積合并慢性絨毛間隙炎的孕婦在下一次妊娠中接近足月分娩了健康胎兒，且胎盤病理檢查未發(fā)現(xiàn)此類異常改變。缺血缺氧被認(rèn)為是死胎的直接因素，絨毛膜板內(nèi)血栓、無血管性終端絨毛及胎盤水腫這三種代表胎兒循環(huán)的病理改變均會(huì)影響母胎血液交換，引起死胎。因此，本研究認(rèn)為胎盤循環(huán)發(fā)育紊亂(包括母體及胎兒)可能是死胎的高危因素。

綜上所述，死胎是多種因素共同作用的結(jié)果，通過胎盤病理檢查可以為解釋死胎提供證據(jù)，并為再次妊娠提供個(gè)體化指導(dǎo)。死胎胎盤內(nèi)可同時(shí)存在多種病理改變，其中胎盤終端絨毛發(fā)育不全、單臍動(dòng)脈、帆狀臍帶、急性絨毛膜羊膜炎、急性絨毛膜板炎及循環(huán)發(fā)育紊亂等發(fā)生率較活產(chǎn)胎盤明顯升高，可能是死胎的危險(xiǎn)因素。與國(guó)內(nèi)其他死胎病理研究相比，本研究的獨(dú)特之處在于使用了大量死胎與活產(chǎn)胎盤進(jìn)行病理學(xué)對(duì)照研究。不足之處在于活產(chǎn)病例大部分胎齡超過32周，而死胎有較多病例胎齡低于32周，因?yàn)樗捞コ０l(fā)生在妊娠的早期與中期階段，低于活胎的正常妊娠周期，但從目前的報(bào)道來看胎齡差異對(duì)于胎盤病理學(xué)影響較小。