戈程，李佳月，劉博罕，張存峰，張俊修，周麗麗，吳猛，陳韻岱，董蔚*

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心：1心血管內(nèi)科，2心血管外科，3慢性心衰精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)北京市重點實驗室，5中醫(yī)科，北京 100853；4濮陽市中醫(yī)院心血管內(nèi)科，濮陽 457000；6復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200433；7南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系，天津 300071)

心肌淀粉樣變性(cardiac amyloidosis，CA)是系統(tǒng)性淀粉樣變性心肌受累的表現(xiàn)，由淀粉樣蛋白在心肌間質(zhì)、小血管及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)等處沉積，引起心臟結(jié)構(gòu)功能異常所致，是浸潤性心肌病最常見的類型[1]。CA患者的臨床表現(xiàn)多樣，常累及多系統(tǒng)，且往往并非以心臟功能受損為首發(fā)表現(xiàn)，因此漏診率相對較高。國內(nèi)對該疾病的認(rèn)識起步較晚，同時，作為CA的診斷金標(biāo)準(zhǔn)的心內(nèi)膜活檢[1]，因其操作風(fēng)險高，又受國內(nèi)醫(yī)療條件和設(shè)備的限制，臨床工作中的實際應(yīng)用也非常有限。因此，該疾病患者診斷時多已發(fā)展為疾病晚期，自然病程下，患者的中位生存時間不足6個月，預(yù)后差[2]。更全面、詳細地了解國內(nèi)該疾病患者的臨床特點、找出影響該疾病預(yù)后的因素，將有助于提高該疾病的發(fā)現(xiàn)和診治率。

因心內(nèi)膜活檢應(yīng)用的受限，臨床工作中經(jīng)心內(nèi)膜病理檢查確診的患者人數(shù)很少，常以其他部位活檢替代，再結(jié)合其他無創(chuàng)檢查進行綜合考慮以得到臨床確診。筆者回顧總結(jié)了119例臨床確診CA患者的臨床癥狀、心電圖、心臟超聲、心臟磁共振檢查及免疫學(xué)化驗結(jié)果，并分析其中與患者預(yù)后相關(guān)的因素，希望對該疾病患者的早期發(fā)現(xiàn)和病情評估提供支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2008年6月至2018年6月期間于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心臨床確診CA的住院患者為研究對象，共119例。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：同時滿足心功能不全的臨床表現(xiàn)、證實心臟受累的心臟超聲或心臟磁共振證據(jù)、心肌或心外組織活檢提示淀粉樣變性[3]。心臟超聲或心臟磁共振證實心臟受累見以下幾點。(1)心臟超聲檢查符合下列條件中的任何1條：①室間隔或左室壁厚度≥12 mm，并排除其他可能引起心肌肥厚的心血管疾病和全身疾??；②心肌內(nèi)可見細密的顆粒樣回聲或毛玻璃樣改變；③難以解釋的舒張功能減退。(2)心臟核磁表現(xiàn)為心肌延遲增強，并可見特異的彌漫性心內(nèi)膜下延遲強化[2]。心肌或心外組織活檢陽性：剛果紅染色陽性，偏振光顯微鏡下可見蘋果綠折光[1]。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 詳細收集患者臨床資料：(1)一般情況；(2)首發(fā)臨床癥狀；(3)入院時生命體征；(4)入院時美國紐約心臟病學(xué)會心功能分級(New York Heart Association,NYHA)；(5)基礎(chǔ)疾病病史；(6)實驗室化驗指標(biāo)；(7)心電圖結(jié)果；(8)心臟超聲結(jié)果；(9)心臟磁共振檢查結(jié)果。

1.2.2 隨訪 電話隨訪患者或其家屬，查詢患者后續(xù)就診記錄，記錄患者生存狀態(tài)和后續(xù)治療，若隨訪期間出現(xiàn)死亡事件，記錄死亡發(fā)生時間和原因。以全因死亡為主要臨床終點。119例患者中成功隨訪82例，失訪31例，僅查詢到患者后續(xù)就診存活記錄6例。總失訪37例，總失訪率31.1%，中位隨訪時長41.7個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床診斷患者基本情況和臨床特點

CA患者119例，其中男性80例(67.2%)，女性39例(32.8%)，年齡(54.9±14.5)歲。既往誤診為肥厚性心肌病22例、擴張性心肌病3例、限制性心肌病11例。

入組人群(119例)和成功隨訪人群(82例)的臨床特點一致，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

2.1.1 首發(fā)癥狀及心功能分級 119例患者中，75例患者(63.0%)心功能分級為NYHA Ⅲ～Ⅳ級。首發(fā)癥狀中以氣短喘憋和胸悶最為常見，其次是下肢水腫和乏力，有5例因查體發(fā)現(xiàn)尿蛋白或心室肥厚就診得以診斷(表1)。

2.1.2 心電圖結(jié)果 116例患者心電圖檢查特點以肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、V1～V3 R波遞增不良為主，前者48例，后者64例，同時有以上2項特征者35例(表1)。

2.1.3 心臟超聲和心臟磁共振結(jié)果 110例患者中，多數(shù)心臟超聲可見室間隔增厚(93.6%)、左室后壁增厚(75.9%)、左房擴大(82.7%)、顆粒樣改變(76.9%)。左室射血分?jǐn)?shù)減低的患者50例(45.5%)。119例患者中42例行心臟磁共振檢查，39例完成延遲強化檢查，其中出現(xiàn)延遲強化陽性患者35例(表1)。

表1 心肌淀粉樣變性患者臨床特點

NYHA: New York Heart Association; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; CA125: carbohydrate antigen 125; Ig: immunoglobulin.1 mmHg=0.133 kPa.

2.2 CA患者預(yù)后及相關(guān)因素分析

成功隨訪的82例患者中，隨訪期間死亡53例，存活29例?；颊?年生存率50.0%，5年生存率25.0%，中位生存時間12.3個月，平均隨訪時長18.8個月。其中最終接受馬法蘭、硼替佐米等化療方案治療的患者2例，死亡1例，存活1例；接受肝移植的患者1例，死亡1例；接受心肝聯(lián)合移植的患者1例，存活1例。

根據(jù)患者存活與否分為存活組和非存活組，兩組間臨床特點的比較如表2所示。經(jīng)Cox生存分析進一步篩選出患者全因死亡率的獨立影響因素，包括較高的腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriu-retic peptide,NT-proBNP)、肌鈣蛋白T、糖抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平和較低的白蛋白、血氯、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)水平(表3)。

表2 2組CA患者臨床特點的比較

NYHA: New York Heart Association; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; CA125: carbohydrate antigen 125; Ig: immunoglobulin.1 mmHg=0.133 kPa.

3 討 論

CA患者臨床表現(xiàn)多樣，多以充血性心力衰竭表現(xiàn)為主，亦可出現(xiàn)心律失常、體位性低血壓、暈厥等，當(dāng)?shù)矸蹣幼冃岳奂捌渌到y(tǒng)時常有惡心、嘔吐、腹瀉、蛋白尿、肢體感覺或運動異常、腕管綜合征等臨床表現(xiàn)[1]。本研究分析了CA患者的首發(fā)癥狀，以氣短喘憋、胸悶為最常見，其次是下肢水腫，另有27.7%的患者首發(fā)癥狀僅為乏力，早期未引起重視，后多因出現(xiàn)其他癥狀就診確診。亦有少數(shù)患者因例行體檢時發(fā)現(xiàn)尿蛋白或心室肥厚就診得以診斷。本研究中自首發(fā)癥狀出現(xiàn)至診斷平均歷時(24.5±4.7)個月，診斷時63%的患者心功能已進展至NYHA Ⅲ～Ⅳ級，提示臨床工作中CA的識別、診斷和干預(yù)時間點尚有前移空間，對因以上臨床癥狀就診的患者應(yīng)提高警惕。

肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓同時伴有左室肥厚的電結(jié)構(gòu)分離現(xiàn)象被認(rèn)為是CA的特征表現(xiàn)之一[3]，但本研究中，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓出現(xiàn)比例較低，提示其對于早期識別和診斷的作用有限。近期研究證明，NT-proBNP可在淀粉樣變性病程早期、心電圖出現(xiàn)異常之前即增高[4]。心尖逃逸的左室長軸應(yīng)變減退及心臟磁共振中T1平掃的改變均早于左室肥厚出現(xiàn)[5,6]。因此，臨床工作中，對于>50歲且有相應(yīng)臨床癥狀的疑似CA患者可早期行NT-proBNP檢測、心臟超聲檢查、心臟磁共振檢查等，以助早期識別和診斷。

隨著研究的深入，除了針對心力衰竭的對癥治療和心臟移植外，近年來針對CA的病因治療的研究也逐步取得了進展。輕鏈型淀粉樣變(light chain amyloidosis，AL)和甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白型淀粉樣變(transthyretin amyloidosis，ATTR)是CA中兩大最主要的類型(約占95%)[7]。針對AL的特異性治療包括以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療和自體干細胞移植，盡早診斷并篩選患者進行現(xiàn)有的化療方案可以顯著延長生存期[8]。多中心隨機試驗ATTR-ACT提示：氯苯唑酸能有效治療ATTR型心肌病患者，減少死亡和心血管相關(guān)住院治療率[9]，另有多種針對ATTR的特異性藥物在研[10,11]。因此，早期識別和診斷CA并進行分型尤為重要，將有助于患者盡早得到針對性治療，改善預(yù)后。99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid(99mTc-DPD)等骨示蹤劑心臟掃描可有效鑒別ATTR和AL[12]，而甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白基因測序則可進一步鑒別遺傳性ATTR和野生型ATTR。

表3 心肌淀粉樣變患者全因死亡的生存分析

NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; CA125: carbo-hydrate antigen 125; Ig: immunoglobulin.

既往對CA預(yù)后影響因素的研究中，Phelan等[5]證實，NT-proBNP是CA最為顯著的死亡預(yù)測因子。Kumar 等[14]發(fā)現(xiàn)高敏肌鈣蛋白T也有評估CA預(yù)后的價值。CA125作為腫瘤標(biāo)志物之一，既往證實是影響心力衰竭患者死亡率的獨立影響因素之一[15]。低蛋白血癥也是心力衰竭患者在院及遠期預(yù)后的獨立影響因素[16]。在慢性心功能不全患者中，Testani等[17]發(fā)現(xiàn)，相較于低鈉血癥，低氯血癥對患者預(yù)后影響更大。血氯水平對患者預(yù)后的影響可能與心力衰竭患者出現(xiàn)利尿劑抵抗有關(guān)。本研究的CA預(yù)后影響因素模型中包括以上因素，與既往研究一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，在CA患者中IgM水平也是其全因死亡率的獨立影響因素。低IgM水平與CA患者預(yù)后的關(guān)系尚未見明確報道。較低的IgM水平可能與免疫力低下、腫瘤、嚴(yán)重感染等相關(guān)。本研究僅為單中心回顧性研究，血IgM水平對CA患者預(yù)后的作用尚需多中心、大樣本量研究進一步驗證，其中可能的機制尚待進一步研究和分析。

本研究也有一定的局限性。本研究為單中心回顧性研究，患者臨床資料通過檢索醫(yī)院數(shù)據(jù)庫信息獲取，存在部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，造成統(tǒng)計分析結(jié)果偏倚，且部分患者未能得到準(zhǔn)確的臨床分型。因隨訪到的采取病因治療的患者例數(shù)過少，故未能將治療方法納入預(yù)后影響因素的分析。