王洋洋，咸婉婷，宋成君，劉繼江

(中國電子科技集團(tuán)公司第四十九研究所，哈爾濱 150001)

0 引言

汗水中包含了很多人體健康信息，汗液可檢測到的健康指標(biāo)與血液檢測得到的指標(biāo)相比幾乎同樣豐富。然而，血液檢查需要抽血取樣，汗液檢測則在體外就可以完成，是無創(chuàng)的、非入侵式的，成為了比血液檢測更便捷的檢測方式[1-4]。人類的每一滴汗水之中都有0.2%～1%的溶質(zhì)[5]。這些溶質(zhì)包含了各種無機(jī)離子、有機(jī)分子、氨基酸、激素、蛋白質(zhì)、多肽等分泌物[6、7]，人們可以通過對汗液成分的監(jiān)測，分析人體的電解質(zhì)失衡程度、乳酸指數(shù)、汗液葡萄糖水平、脫水狀況、潛在疾病以及卡路里燃燒值[8、9]，進(jìn)而對人體的生命體征狀態(tài)進(jìn)行分析。

隨著智能化科技產(chǎn)品的飛速發(fā)展，可穿戴汗液傳感器設(shè)備實(shí)現(xiàn)了能夠與人體皮膚緊密貼合，并對個(gè)體的生理信號進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測[3]。將多功能集成的柔性傳感器與柔性印制電路結(jié)合，制成“智能帶”，穿戴在身體的不同部位，對生理信息進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測與分析，分析出佩戴者實(shí)時(shí)的生理狀態(tài)，這是新一代可穿戴健康監(jiān)測領(lǐng)域主要的發(fā)展方向[4、5]。國內(nèi)外各大科研院所對汗液傳感器敏感材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、制作工藝開展了大量的研究。本研究對汗液傳感器近些年的研究進(jìn)展及發(fā)展趨勢進(jìn)行了總結(jié)分析。

1 電化學(xué)方法對汗液成分分析

目前報(bào)道的汗液傳感器檢測原理主要為電化學(xué)方法及比色法。其中，電化學(xué)方法為通過制作有機(jī)或無機(jī)的選擇性敏感膜材料，設(shè)計(jì)選擇性電極，通過檢測電極間電勢差、電流、電阻信號，實(shí)現(xiàn)對汗液中生理標(biāo)記物的選擇性識別和檢測。電化學(xué)原理的優(yōu)勢是靈敏度高、準(zhǔn)確性好、制作工藝簡單、體積小易集成。表1為汗液傳感器電化學(xué)檢測方法對比表。

表1 汗液傳感器電化學(xué)檢測原理比較[5]

由表1分析，電位法和計(jì)時(shí)安培法因其檢測方法簡單、選擇性好、信號處理方法簡單、易集成、易微型化，成為了制作汗液傳感器的主流方法。

1.1 無機(jī)離子檢測

2017年，中國科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所張挺等[6]研制了可穿戴“汗帶”，開發(fā)出了既簡單又穩(wěn)定的全固態(tài)離子選擇電極(ISE)和參比電極(RE)，提出了一種以金納米樹枝晶(AuNDs)陣列電極為固體接觸電極，以聚醋酸乙烯酯/無機(jī)鹽(PVA/KCl)膜為涂層的新型全固態(tài)傳感器平臺，檢測限達(dá)到8×10-6mol/L，線性范圍為10-6～10-1mol/L。采用一步電沉積制備納米金晶枝電極具有較大的比表面積(7.23 cm2)，與裸Au-ISE相比，具有更高的電位穩(wěn)定性。制備的PVA/KCl膜涂層Ag/AgCl在貯存3個(gè)月后，仍表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。

2019年，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所QingboAn等[7]采用電化學(xué)原理研究制作了多通道電化學(xué)固態(tài)可穿戴電位傳感器，用于汗液中生理標(biāo)記物的實(shí)時(shí)監(jiān)測。采用高導(dǎo)電率、高電容的石墨烯作為離子-電子轉(zhuǎn)換層，對超疏水基體進(jìn)行改性，進(jìn)一步穩(wěn)定了電位。傳感器集成的固體ISE有四個(gè)通道，可以同時(shí)檢測汗液的K+、Na+、Cl-和pH。K+、Na+、Cl-傳感器線性范圍(1×10-6～0.1)mol/L，pH檢測范圍4～7.5。這種可穿戴的電位儀具有準(zhǔn)確度高、電位穩(wěn)定性好、檢測限低的特點(diǎn)。

2016年，法國圖盧茲大學(xué)A.Cazalé等[8]開發(fā)了離子選擇性電極(ISE)和離子敏感場效應(yīng)晶體管(ISFET)可穿戴生理參數(shù)檢測傳感器，其對汗液中的Na+有良好的響應(yīng)，檢測限為10 mM，ISFET檢測限為5 pNa，靈敏度為110 mV/pNa。

圖1 法國圖盧茲大學(xué)可穿戴生理參數(shù)檢測傳感器

2016年，美國加州大學(xué)Wei Gao等[9]鑒于汗液成分的復(fù)雜性，研究制作了多通道汗液傳感器陣列，可同時(shí)檢測多重目標(biāo)生物標(biāo)記物，進(jìn)行原位汗液分析，檢測目標(biāo)包括汗液電解質(zhì)(鈉和鉀離子)水平。檢測采用電化學(xué)方法，制備具有生物選擇性敏感電極，對汗液中的生理標(biāo)記物進(jìn)行選擇性識別。通過采集電勢差及電流變化，實(shí)現(xiàn)對待測目標(biāo)的選擇性檢測，實(shí)現(xiàn)了檢測限Na+(10～60)mmol/L、K+(1～32)mmol/L的指標(biāo)。通過柔性敏感電極及柔性電路板的設(shè)計(jì)制作，實(shí)現(xiàn)汗液傳感器的可穿戴。

圖2 美國加州大學(xué)研制的電化學(xué)汗液傳感器

1.2 生物分子檢測

2019年，德克薩斯大學(xué)Kaichun Lin等[10]基于柔性氧化石墨烯，設(shè)計(jì)制作了一種微型化汗液乳酸傳感器，對其性能進(jìn)行考察。這種新型傳感器包括石墨烯氧化物(GO)納米層，集成到納米多孔柔性電極體系中，將乳酸氧化酶(LOD)酶固定在GO納米片表面實(shí)現(xiàn)乳酸檢測，通過電化學(xué)阻抗譜對傳感器性能進(jìn)行檢測。該傳感器檢測范圍(1～100)mmol/L，檢測限為1 mmol/L。傳感器在實(shí)際乳酸濃度(1.3～113.4)mmol/L范圍內(nèi)線性良好，線性相關(guān)系數(shù)為0.955。

2019年，浙江大學(xué)YushengWan等[11]采用紫外介導(dǎo)化學(xué)鍍膜技術(shù)制備了薄膜PET基金電極(PGE)葡萄糖傳感器。與現(xiàn)有的葡萄糖傳感器相比，PGE葡萄糖傳感器結(jié)構(gòu)、制作工藝簡單。傳感器的靈敏度為22.05 μAmM-1cm-2，范圍為0.02～1.11 mM，檢測限為2.7 μM。傳感器對乳酸、尿素、尿酸、多巴胺和抗壞血酸具有良好的選擇性，同時(shí)該傳感器表現(xiàn)出良好的長期穩(wěn)定性和重復(fù)性。

2018年，斯坦福大學(xué)Onur Parlak等[12]基于分子選擇納米多孔膜制作了一種可穿戴有機(jī)電化學(xué)傳感器用于皮質(zhì)醇的無損檢測。實(shí)驗(yàn)將一種電化學(xué)晶體管和特制的合成仿生高分子膜集成，這種膜作為分子記憶層，用于選擇性地識別人類應(yīng)激激素皮質(zhì)醇。實(shí)驗(yàn)制作了帶有微柱通道的汗液采集膜層，為傳感器提供準(zhǔn)確的汗液采集和精確的樣本傳輸。該傳感器已成功地應(yīng)用于可穿戴傳感器組件的人體真實(shí)樣品分析。制作的傳感器在(0.1～.0)μM皮質(zhì)醇濃度范圍顯示出良好的傳感特性。

圖3 斯坦福大學(xué)研制皮質(zhì)醇傳感器

2 比色法對汗液成分分析

與電化學(xué)原理相比，比色法用于制作汗液傳感器出現(xiàn)的更早，結(jié)構(gòu)更簡單，使用更方便，更有利于實(shí)現(xiàn)可穿戴。比色法依據(jù)汗液成分與顯色指示劑結(jié)合產(chǎn)生顏色變化，實(shí)現(xiàn)對被測物質(zhì)的檢測。顏色主要靠人眼進(jìn)行識別，存在誤差較大，無法對被測物質(zhì)濃度進(jìn)行準(zhǔn)確檢測。但在很多對檢測精度不是很高的地方或特殊的應(yīng)用領(lǐng)域，比色法仍然有廣闊的應(yīng)用空間。

2019年，泰國朱拉隆功大學(xué)Nadtinan Promphe等[13]采用非真空萃取比色法檢測了汗液中的乳酸鈉。實(shí)驗(yàn)通過在棉織物上沉積三層不同的膜即殼聚糖、羧甲基纖維素鈉和指示染料，制造了一種用于同時(shí)檢測汗液pH和乳酸的無創(chuàng)紡織品比色傳感器。傳感器顯色指示劑由甲基橙和乳酸酵素混合物組成，隨著乳酸濃度的增加，色素增敏度增加，傳感器指示區(qū)從紅色變?yōu)樗{(lán)色，通過與標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)色卡進(jìn)行比較，判定汗液的pH。該傳感器pH檢測范圍(1～14)、乳酸檢測范圍(0～125)mmol/L。

2016年，意大利貝加莫大學(xué)Michele Caldara等[14]研究制備了具有石蕊-3-縮水甘油基丙基三甲氧基硅烷涂層的織物，實(shí)現(xiàn)了對汗液pH值的監(jiān)測。通過使用無毒的pH指示劑和3-環(huán)氧丙基氧基丙基三甲氧基硅烷(GPTMS)作為硅氧烷前驅(qū)體，通過溶膠-凝膠獲得pH敏感纖維材料，經(jīng)過出汗后纖維顏色的變化，指示汗液pH變化。

2016年，美國伊利諾伊大學(xué)Ahyeon Koh等[15]利用色度檢測法制備汗液傳感器，采用微流控引導(dǎo)汗液進(jìn)入涂有顯色指示劑的腔室。該設(shè)備可同時(shí)測量代謝物、pH值和出汗率，采用比色法原理制作的傳感器缺點(diǎn)是無法實(shí)現(xiàn)汗液的連續(xù)測量。

圖4 美國伊利諾伊大學(xué)研制汗液傳感器

3 汗液傳感器集取結(jié)構(gòu)研究

對汗液傳感器的研究，目前主要是針對敏感材料指標(biāo)、柔性器件制造、微型化設(shè)計(jì)以及集取結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。大量的研究針對微量汗液生物檢測技術(shù)，設(shè)計(jì)合理的集取結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了只進(jìn)行微量汗液進(jìn)行取樣，即可同時(shí)進(jìn)行多參數(shù)生理標(biāo)記物檢測的汗液傳感器。

2016年，美國加利福尼亞大學(xué)G.Liu等[16]研制了一種可穿戴的非侵入式的無線實(shí)時(shí)汗液電導(dǎo)率傳感器。采用3D打印塑料模具，以聚二甲基硅氧烷(PDMS)為材料，利用汗腺液壓泵吸作用，制備了帶有集汗器結(jié)構(gòu)的汗液傳感器，如圖5。

圖5 美國加利福尼亞大學(xué)研制汗液傳感器

2019年，美國加州理工大學(xué)Yiran Yang等[17]采用激光刻印技術(shù)制造了可穿戴汗液傳感器，對汗液中尿酸和酪氨酸進(jìn)行檢測。研究通過檢測食用富含嘌呤的膳食后患者和健康人汗液中尿酸水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者汗水尿酸水平高于健康人。尿酸和酪氨酸低檢測限分別為0.74 μM和3.6 μM。

2016年，荷蘭霍爾斯特研究中心V.A.T.Dam等[18]研制出了一種廉價(jià)的一次性微型電化學(xué)傳感平臺，在聚對苯二甲酸乙二醇酯基片上制備了用于連續(xù)監(jiān)測離子組成的汗液貼片。傳感器包括一個(gè)汗液收集區(qū)，集成的參比電極以及用于實(shí)時(shí)監(jiān)測汗液中氯化物濃度的絲網(wǎng)印刷AgCl電極陣列。

圖6 美國加州理工大學(xué)設(shè)計(jì)的汗液集取裝置

圖7 荷蘭霍爾斯特研究中心研制一次性汗液傳感器

4 展望

可穿戴式汗液傳感器因其可以隨時(shí)隨地做汗液檢測，全天候監(jiān)測健康狀況，在未來遠(yuǎn)程醫(yī)療、運(yùn)動員訓(xùn)練、國防、軍事、航空航天領(lǐng)域均有廣闊的應(yīng)用前景。目前，汗液的檢測系統(tǒng)由單一汗液生物標(biāo)志物檢測正向多種參量小型化、陣列化、集成化過渡，部分研究成果已開展向產(chǎn)品化轉(zhuǎn)化。目前汗液傳感器還存在一些問題亟待解決，如汗液的成分因人而異，甚至在同一個(gè)人身上汗液的成分也可能因飲食習(xí)慣等因素而變化，因此需要為個(gè)人建立獨(dú)特的個(gè)性化的汗液數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)。汗液傳感器發(fā)展相關(guān)的新型高選擇敏感材料、高性能離子選擇性電極、陣列化集成化設(shè)計(jì)制備等科學(xué)技術(shù)還需要進(jìn)一步發(fā)展，進(jìn)而提高傳感器的分析識別能力和選擇性。