李剛 王立靜 龍會(huì)平 高松濤 劉玉蓮 馬蘭 王瑜

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acllte coronary syndrome,ACS)是由于心肌急性缺血引起的一組臨床綜合征。近年來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們生活習(xí)慣和飲食方式的改變以及人口老齡化的速度不斷加快，該病的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年增高的趨勢(shì)，無(wú)論采取藥物保守治療還是介入治療，抗栓治療都是治療過(guò)程中的一個(gè)重要的組成部分，隨著現(xiàn)代抗栓治療策略的不斷改善，ACS患者發(fā)生缺血事件的概率出現(xiàn)了明顯的降低，但是在治療過(guò)程中也使得患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥的概率出現(xiàn)了不同程度的增加，所以說(shuō)，在治療ACS的過(guò)程中及時(shí)的識(shí)別和評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)顯得特別重要[1,2]。有研究顯示，采用抗血小板藥物不合理的話，對(duì)血小板的活性過(guò)度抑制，會(huì)導(dǎo)致出血的發(fā)生[3]。目前，臨床上ACS患者PCI術(shù)后抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方案是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，其是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝酶的激活，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘拇x產(chǎn)物，然后再與血小板膜上的P2Y12受體進(jìn)行不可逆的結(jié)合，從而發(fā)揮藥效，研究顯示，氯吡格雷在人體中存在著較高的變異性，有15%～48%的患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)較低，并且藥效也相對(duì)緩慢，因此，其在抗血小板治療的過(guò)程中存在一定的局限性[4]。替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，研究顯示，該藥可以更快、更有效的對(duì)血小板的聚集進(jìn)行有效的抑制，并且其不需要經(jīng)過(guò)肝臟CYP450代謝，起效迅速，并且可以消除由于個(gè)體差異帶來(lái)的影響[5]。近年替格瑞洛在臨床的使用結(jié)果顯示，其可引起不同程度的出血，我們選取替格瑞洛與氯吡格雷進(jìn)行比較，觀察兩種藥物在治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征中引起出血風(fēng)險(xiǎn)的情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月至2018年3月在我院住院的ACS患者78例，均經(jīng)過(guò)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)進(jìn)行確診，采用ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行篩選，并確定全部患者符合此標(biāo)準(zhǔn)?；颊呔ㄟ^(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)治療。采取前瞻性的研究方法，將78例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組39例。對(duì)照組中：男23例，女16例；年齡42～70歲，平均年齡(53.2±5.6)歲；病程5～12 d，平均病程(7.6±1.5)d；糖尿病11例，高血壓12例，高血脂8例，吸煙21例。觀察組中：男24例，女15例；年齡41～71歲，平均年齡(53.6±4.7)歲；病程6～11 d，平均病程(7.7±1.4)d；糖尿病10例，高血壓13例，高血脂9例，吸煙20例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)及患者家屬同意并簽署同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：年齡≥20歲；符合美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)制定的關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者均為首次接受PCI的治療，并且均在12 h內(nèi)完成手術(shù)，整個(gè)手術(shù)過(guò)程順利，沒(méi)有手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥出現(xiàn)；在入院前沒(méi)有應(yīng)用過(guò)抗血小板藥物；患者自愿接受并且參加本研究；配合術(shù)后隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏的患者；嚴(yán)重的心率失常、心力衰竭的患者；近1個(gè)月內(nèi)有較大的手術(shù)史或者外傷史的患者；合并有免疫性疾病、惡性腫瘤、出血性疾病或者高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者；近期有腦出血或者腦梗死病史的患者；合并有嚴(yán)重的肝腎功能不全或者感染性疾病的患者；患有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；不配合治療和隨訪的患者。

1.3 治療方法 (1)2組患者入院后，均行PCI術(shù)并給予常規(guī)治療。(2)對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司]進(jìn)行治療，術(shù)前負(fù)荷劑量為300 mg，口服,術(shù)后75 mg/次，1次/d。(3)觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司)治療，術(shù)前負(fù)荷劑量為180 mg，口服,術(shù)后90 mg/次，2次/d。2組患者均在治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療后好轉(zhuǎn)情況，患者各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍，且癥狀消失判定為顯著好轉(zhuǎn)；患者各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)改善程度達(dá)到50%，癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，判定為好轉(zhuǎn)；患者癥狀及各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)等情況均沒(méi)有出現(xiàn)明顯改善，判定為無(wú)效?？偤棉D(zhuǎn)=顯著好轉(zhuǎn)+好轉(zhuǎn)[9]。觀察2組患者治療后的心血管不良事件的發(fā)生率、出血事件(出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕微出血：血紅蛋白濃度下降<3 g/dl，無(wú)顱內(nèi)出血和需要輸血的出血，一般表現(xiàn)為皮下、黏膜、口腔、鼻腔少量滲血或者少量的咳血、血尿等；嚴(yán)重出血：血紅蛋白下降>3 g/dl、需要輸血的出血，甚至血流動(dòng)力學(xué)受損的出血，顱內(nèi)出血及其他致死性出血)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 觀察組總好轉(zhuǎn)率為92.31%(35/39)，明顯優(yōu)于對(duì)照組的71.79%(28/39)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.571，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者療效比較 n=39，例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 2組患者心血管不良事件發(fā)生情況比較 對(duì)2組患者治療后進(jìn)行隨訪6個(gè)月，觀察組心血管不良事件發(fā)生率為10.26%，對(duì)照組為38.46%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.419，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者心血管不良事件發(fā)生情況比較 n=39，例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 2組患者出血事件發(fā)生情況比較 2組患者治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重的出血事件，觀察組患者出血事件發(fā)生率為25.64%，對(duì)照組患者出血事件發(fā)生率為7.69%，2組出血患者經(jīng)對(duì)癥治療情況均有所好轉(zhuǎn)，觀察組患者出血事件的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.523，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療后出血事件發(fā)生情況比較 n=39，例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

近年來(lái)，由于人們生活水平和結(jié)構(gòu)的不斷改變，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)，已成為危害人類健康的主要疾病之一。ACS是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的基礎(chǔ)上發(fā)展來(lái)的，由于斑塊突然破裂，進(jìn)而形成血栓，使冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)阻塞，從而導(dǎo)致心肌急性缺血的發(fā)生。該病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，其中血小板聚集和炎性反應(yīng)在ACS的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用。所以說(shuō)，及時(shí)采取合理有效的治療措施，不僅可有效降低患者的死亡率，還可減少并發(fā)癥發(fā)生率，改善預(yù)后。

對(duì)于該疾病的治療，如果患者病情和身體允許的情況下，可以采用PCI進(jìn)行治療，該治療可使阻塞的冠狀動(dòng)脈快速開放，進(jìn)而恢復(fù)心肌供血。但是，通過(guò)介入放置支架，可能使血管內(nèi)皮的損傷更為加重，進(jìn)而誘發(fā)血小板的聚集，降低血小板的功能，從而還可使炎性反應(yīng)得到激化，再次造成血栓的形成，增加心血管事件以及出血事件的發(fā)生率[10-12]。因此，如何降低PCI治療后的引起的一系列不良反應(yīng)，是近年來(lái)臨床醫(yī)生研究的一個(gè)熱點(diǎn)。由于血小板在血栓的形成過(guò)程中起著非常重要的作用，所以在ACS的治療過(guò)程中抗血小板治療是非常重要的環(huán)節(jié)[13]。目前，在臨床上抗血小板治療的主要策略是氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，但是氯吡格雷是一種前體性的藥物，必須要經(jīng)過(guò)體內(nèi)的細(xì)胞色素P450同工酶的轉(zhuǎn)化才具有抗血小板的特性。而且氯吡格雷進(jìn)到患者體內(nèi)以后，可與血小板二磷酸腺苷P2Y12受體進(jìn)行不可逆的結(jié)合，所以說(shuō)，其在不同患者體內(nèi)產(chǎn)生的治療效果存在的差異也較大，并且容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗、發(fā)生藥物間的相互作用以及不良反應(yīng)等的缺點(diǎn)[14]。針對(duì)氯吡格雷在臨床中應(yīng)用過(guò)程中的這些缺點(diǎn)，尋找新的有效的抗血小板治療方案成為臨床醫(yī)師亟待解決的問(wèn)題，替格瑞洛是一種治療ACS的新型藥物，屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類，為非前體藥物，是一種可逆結(jié)合血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，可有效改善這種情況。該藥可以更快、更有效的對(duì)血小板的聚集起到抑制作用，并且不需要經(jīng)過(guò)肝臟CYP450代謝，起效迅速，并且可以消除由于個(gè)體差異帶來(lái)的影響，同時(shí)由于替格瑞洛與二磷酸腺苷受體P2Y12抑制劑的結(jié)合是可逆的，所以其在患者體內(nèi)起效迅速，沒(méi)有滯后的現(xiàn)象，更適合應(yīng)用到臨床[15,16]。并且其有效性不受肝CYP2C19基因多態(tài)性的影響，在停藥后血小板可恢復(fù)功能。這一點(diǎn)在臨床上非常重要，可確保其安全性和有效性。

本研究采用在ACS治療過(guò)程中在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，治療以后，觀察組患者好轉(zhuǎn)率為92.3%，對(duì)照組為71.9%，觀察組患者好轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明替格瑞洛治療ACS，可以顯著改善其臨床癥狀，提高患者的臨床治療效果；觀察組患者心血管不良事件的發(fā)生率為10.26%，對(duì)照組為38.46%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組出血事件的發(fā)生率為25.64%，對(duì)照組為7.69%，觀察組出血事件的發(fā)生率高于對(duì)照組，雖然2組患者均有出血事件發(fā)生，但是均沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的出血，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明在治療ACS的過(guò)程中，使用替格瑞洛，其可以明顯降低心血管不良事件的發(fā)生率，有著較高的有效性及安全性。

一些報(bào)道顯示，在使用替格瑞洛治療的過(guò)程中，有可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難[17]，本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者確實(shí)出現(xiàn)了呼吸困難的現(xiàn)象，但是呼吸困難大部分都是在早期發(fā)作的，并且多數(shù)都可自行緩解；本研究對(duì)患者的出血情況進(jìn)行了研究，2組患者雖然都有出血的患者出現(xiàn)，并且替格瑞洛組的出血發(fā)生率高于對(duì)照組，但都為輕微的出血，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療都可以緩解，說(shuō)明替格瑞洛不會(huì)明顯的加重出血的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)增加出血的嚴(yán)重度?；颊咧委熀螅^察組的治療效果整體優(yōu)于對(duì)照組，分析其主要原因可能是氯吡格雷是一種常用的具有有抗血小板聚集的治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的藥物，該藥物進(jìn)入體內(nèi)，不僅可以抑制血小板受體與二磷酸腺苷的結(jié)合，還可以加速患者體內(nèi)血管蛋白磷酸化的發(fā)生，同時(shí)其還可以對(duì)血小板的聚集起到抑制的作用，從而起到血小板抗凝的作用。但是患者服用氯吡格雷以后，其在體內(nèi)產(chǎn)生藥效比較慢，并且血小板的功能恢復(fù)也需要相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間，所以說(shuō)最終取得的治療效果不是很理想[18]。替格瑞洛是一種新型的抗血小板聚集的藥物，它不僅對(duì)血小板的活化起到抑制作用，還對(duì)已經(jīng)聚集的血小板抑制其形成血栓，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化還具有明顯的改善作用，對(duì)患者的病情可以起到有效緩解的作用。同時(shí)，替格瑞洛還可以對(duì)信號(hào)的傳導(dǎo)起到阻斷作用，這樣患者服藥以后可以直接發(fā)揮藥效，不會(huì)導(dǎo)致患者的病情被延誤，所以其治療效果較為明顯。還有患者口服替格瑞洛以后，不僅可以有效的緩解患者的病情，其還可以降低患者出現(xiàn)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高[19]。

綜上所述，在治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的過(guò)程中，采用替格瑞洛，其不僅可以對(duì)患者治療后的好轉(zhuǎn)率有著顯著的提高作用，還可以使心血管不良事件的發(fā)生出現(xiàn)顯著降低，并且不會(huì)增加嚴(yán)重的出血并發(fā)癥和呼吸困難，具有較高的安全性，值得在臨床上推廣應(yīng)用。