莫菁蓮 王政 張瑞城

(1海南省人民醫(yī)院藥學部,海南 ?？?570311；2海南醫(yī)學院生物技術與生物化學實驗室；3海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科)

類風濕關節(jié)炎(RA)多發(fā)于中老年人，患者會出現(xiàn)受累關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、關節(jié)畸形等癥狀，RA已成為中老年人喪失勞動力和殘疾的重要原因〔1〕，因此探究其有效的治療方法具有重要的臨床意義。依那西普是臨床常用于治療RA的生物制劑，屬于腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑，可快速緩解臨床癥狀〔2,3〕。雷公藤多苷是從雷公藤根中提取出來的脂溶性混合物，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能的功效，可有效緩解RA患者受累關節(jié)腫痛〔4〕。目前關于雷公藤多苷聯(lián)合依那西普治療RA的研究較少，雖有研究顯示〔5〕，雷公藤多苷聯(lián)合依那西普可有效治療老年RA患者，但并未對其可能機制進行探討。本研究探討雷公藤多苷聯(lián)合依那西普治療老年RA的療效及其對血清炎性因子和骨代謝因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2018年8月于海南省人民醫(yī)院、海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院接受治療的老年RA患者120例，納入標準：①符合中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的《類風濕關節(jié)炎診斷及治療指南》中關于RA的診斷標準〔6〕；②均處于活動期；③患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：①合并有惡性腫瘤、嚴重器質(zhì)性疾病及其他自身免疫性疾病者；②近期服用影響骨代謝藥物者；③治療依從性較低，未能按醫(yī)囑服藥者；④對研究藥物過敏者；⑤治療前存在嚴重感染者。將120例RA患者隨機分為研究組和對照組，每組各60例。對照組男18例，女42例，年齡61～74〔平均(68.15±3.26)〕歲，病程1～9〔平均(5.36±2.14)〕年，RA疾病活動性評分系統(tǒng)(DAS28)評分3.2～6.1〔平均(4.94±1.34)〕分。研究組男15例，女45例，年齡61～73〔平均(68.51±3.64)〕歲，病程1～9〔平均(5.45±2.08)〕年，DAS28評分3.2～6.4〔平均(4.87±1.28)〕分。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院倫理委員的批準。

1.2治療方法 對照組給予依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤進行治療，依那西普(Pfizer Limited，注冊證號：S20181009)皮下注射，25 mg/次，2次/w，治療3個月后降低使用頻率，改為1次/w，劑量不變，甲氨蝶呤(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022674)口服，10 mg/次，1次/w，共治療6個月。研究組給予雷公藤多苷聯(lián)合依那西普進行治療，雷公藤多苷(浙江普洛康裕天然藥物有限公司，國藥準字Z33020778)口服，10 mg/次，3次/d，依那西普的用法用量同對照組，共治療6個月。

1.3觀察指標

1.3.1療效評定 在治療6個月后進行療效評定〔7〕，顯效：治療后患者的臨床癥狀基本消失，關節(jié)功能明顯改善，且經(jīng)實驗室檢查血清各指標基本正常；有效：治療后患者的臨床癥狀及關節(jié)功能均有所改善，生活可自理，實驗室檢查血清各指標有所好轉(zhuǎn)；無效：治療后患者的臨床癥狀、關節(jié)功能及血清各指標均無明顯改善?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2血清炎性因子和骨代謝因子 采集所有患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，留取上清液，置于-20℃的冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清中白細胞介素(IL)-1β、IL-6及TNF-α、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPⅠNP)、β-膠原降解產(chǎn)物(CTX)、骨鈣素(BGP)水平，相關試劑盒購于上海晶都生物技術有限公司，檢測儀器為美國Multiskan FC酶標儀，根據(jù)試劑盒說明進行具體的操作。

1.3.3不良反應 觀察兩組出現(xiàn)的不良反應。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 研究組總有效率與對照組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.891,P=0.345)，見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%),n=60〕

2.2兩組血清炎癥因子比較 兩組治療前血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯下降，且治療后研究組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清炎癥因子比較

與對照治療后組比較:1)P<0.05；與同組治療前比較:2)P<0.05

2.3兩組骨代謝因子比較 兩組治療前TPⅠNP、β-CTX、BGP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后TPⅠNP、BGP水平均較治療前明顯上升，β-CTX水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，兩組治療后TPⅠNP、β-CTX、BGP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組骨代謝因子比較

與同組治療前比較：1)P<0.05

2.4兩組不良反應比較 研究組不良反應總發(fā)生率與對照組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.563,P=0.453)，見表4。兩組不良反應均較為輕微，無中途退出研究者。

表4 兩組不良反應比較〔n(%),n=60〕

3 討 論

RA是一種自身免疫性疾病，可侵蝕大小關節(jié)的結(jié)締組織，同時也可累及各大臟器，嚴重影響患者身心健康。RA具體發(fā)病機制尚無統(tǒng)一定論，但已經(jīng)確定炎癥反應起到了極其重要的作用，RA患者受累關節(jié)周圍存在明顯的炎性細胞浸潤，炎性細胞產(chǎn)生的細胞因子可加重滑膜的炎癥反應，促進血管翳的形成，繼而影響正常骨代謝，加速軟骨和骨破壞，引起關節(jié)功能障礙〔8，9〕，由此可見炎癥反應與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關，而骨代謝異常是導致RA患者關節(jié)功能障礙的重要原因。目前RA仍然屬于難治性疾病之一，部分患者即使通過治療臨床癥狀得到有效控制，但病情仍有可能反復，因此探究RA的有效治療方式一直是臨床研究的熱點。

本研究結(jié)果說明雷公藤多苷聯(lián)合依那西普治療老年RA的療效與依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年RA的療效相當。甲氨蝶呤是被臨床廣泛應用的改善病情抗風濕藥物(DMARDs)，雖然具有較好臨床療效，但發(fā)揮作用慢，需要較長治療時間，且止痛、抗炎作用不明顯，而生物制劑可快速緩解癥狀，因此臨床經(jīng)常采用生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤共同治療RA〔10〕。當患者不能耐受甲氨蝶呤，或使用甲氨蝶呤出現(xiàn)不良反應時，就需采用另一種藥來代替，雷公藤是可有效治療RA的單味中藥，雷公藤多苷是雷公藤的提取物，去除了部分毒性成分，其可通過抗炎、抑制血管新生等機制治療RA〔11〕。IL-1β是常見的炎癥因子，參與了關節(jié)軟骨的破壞，其可對軟骨細胞中蛋白多糖合成起到抑制作用，并可促進蛋白多糖的降解和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，進而加速關節(jié)軟骨的破壞〔12〕；IL-6是一種前炎癥因子，通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學功能，IL-6可促進炎癥反應和血管內(nèi)皮生長因子的合成，加速血管翳的形成〔13〕；TNF-α是常見的炎癥因子，其可促使黏附分子表達，促進IL-6等炎癥因子的釋放，級聯(lián)放大炎癥反應，同時可通過調(diào)節(jié)Wnt信號通路抑制新骨形成并參與破骨細胞的生成〔14〕。本研究結(jié)果提示雷公藤多苷聯(lián)合依那西普可有效降低老年RA患者體內(nèi)炎癥反應。雷公藤多苷的抗炎作用已被大量研究證明，如欽丹萍等〔15〕研究顯示，雷公藤多苷可通過下調(diào)Toll樣受體(TLR)4、核因子(NF)-κB p65受體的表達來抑制IL-1β、TNF-α生成，而焦愛軍等〔16〕通過動物實驗證明，雷公藤多苷可降低關節(jié)炎大鼠外周血中的IL-6、TNF-α水平。依那西普屬于TNF-α拮抗劑，其可有效抑制TNF-α的表達，進而有效降低RA患者體內(nèi)的炎癥反應。RA患者存在明顯的骨代謝異常，TPⅠNP可反映Ⅰ型膠原的合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況，是新骨形成的敏感性指標〔17〕；β-CTX是Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物，其水平越高代表骨吸收程度的增加、骨質(zhì)流失的增加〔18〕；BGP主要由成骨細胞合成，其水平可反映成骨細胞的活性，從而反映骨代謝情況〔19〕。本研究結(jié)果說明兩種治療方案均能在一定程度上改善老年RA患者的骨代謝，且兩種治療方案的改善程度相當。雷公藤多苷可抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成，進而延緩血管新生，可有效降低血管翳引起的骨破壞〔20〕，張麗華等〔21〕研究顯示，依那西普可有效改善RA患者的骨代謝，另一方面，雷公藤多苷及依那西普的抗炎作用也可在一定程度上改善IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子引起的骨代謝異常。本研究結(jié)果表明2種治療方案均有較好的安全性。