王彩紅 卓志強(qiáng) 俞蕙

[摘要] 糖原累積病（glycogen storage disease，GSD）是一組由于先天性酶缺陷所造成的代謝性疾病，其共同特征是糖原代謝異常，導(dǎo)致糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中貯積量增加。根據(jù)缺陷酶及發(fā)現(xiàn)的年代順序糖原累積病分為12型。通過分析1例以“間斷腹瀉2個月，發(fā)現(xiàn)肝大伴肝功能異常18 d”起病的糖原累積病Ⅸa型患兒的臨床資料和基因特征，總結(jié)目前所報道我國的病例相關(guān)特點，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)提高臨床醫(yī)師對GSDⅨa型的認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞] 腹瀉;首發(fā)表現(xiàn);糖原累積病;GSDⅨa型;病例報告

[中圖分類號] R725.8 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）12-0166-04

糖原累積病（GSD）是一組由于先天性酶缺陷所造成的代謝性疾病，其共同特征是糖原代謝異常，導(dǎo)致糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中貯積量增加。根據(jù)缺陷酶不同及發(fā)現(xiàn)的年代順序糖原累積病分12型[1]。其中GSD Ⅸ是由于糖原磷酸化酶激酶（PHK）缺陷所致，也稱磷酸化酶激酶缺乏癥[2]。GSDⅨ的總發(fā)病率1：100000，占所有類型GSD的約25%[3]，而GSD Ⅸa最常見，約占總GSDⅨ病例的75%[3]。GSDⅨa系PHKA2基因異常引起，PHKA2基因位于Xp22.2-22.1，包含33個外顯子[4]，到目前為止，人類基因突變數(shù)據(jù)庫（HGMD）報道了與GSD Ⅸa相關(guān)的PHKA2基因的110多個突變，包括無義、錯義、剪接、小插入和缺失[3]。GSD Ⅸa的患兒通常表現(xiàn)為肝腫大、肝酶升高和不同嚴(yán)重程度的低血糖、血清甘油三酯和膽固醇的輕度升高、生長遲緩、部分有餐后乳酸的升高[3]。本文回顧1例以腹瀉為首發(fā)表現(xiàn)的GSD Ⅸa患兒并復(fù)習(xí)已報道的我國患兒的基因型的文獻(xiàn)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男性，10個月17天，因“間斷腹瀉2個月，發(fā)現(xiàn)肝大伴肝功能異常18 d”于2018年7月24日收治入院?；純簽榈?胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2420 g，智力發(fā)育與同年齡兒童相仿，患兒父母非近親結(jié)婚。患兒生后無暈厥、無嘔吐、無抽搐等病史，進(jìn)食次數(shù)及量與正常兒童相仿，但2個月前出現(xiàn)間斷腹瀉，大便1～10余次不等，呈稀糊狀，無黏液及膿血便，6月齡至今體重?zé)o增長。查體：體重7 kg（

1.2 輔助檢查

①血常規(guī)：WBC 8.5×109/L，RBC 4.18×1012/L，PLT 478×109/L，Hb 116 g/L，N 2.08×109/L。尿常規(guī)+尿沉渣：正常。血氣：pH 7.285，Lac 4.3mmol/L，余正常。血氨：73.0 μmol/L，生化全套：ALT 299 U/L，AST 285 U/L，β-羥丁酸0.62 mmol/L，甘油三酯為5.22 mmoL/L，尿酸為172 μmol/L，空腹血糖為2.8 mmol/L↓;肌酸激酶同工酶49.1 IU/L。肝炎病毒均陰性。torch（-）。腹部彩超示肝右肋下7.2 cm、劍突下5 cm、脾未探及腫大;右腎盂增寬，左腎未見局灶性占位，雙側(cè)腎上腺區(qū)未見明顯局灶性占位。腹水（-）。

1.3 肝組織病理結(jié)果

肝細(xì)胞彌漫胞漿淡染，胞膜清晰，呈窗格樣改變，少數(shù)肝細(xì)胞內(nèi)見大小不一的空泡;肝血竇內(nèi)枯否細(xì)胞未見明顯異常;匯管區(qū)纖維組織增生并分隔肝小葉，少量淋巴細(xì)胞浸潤。IHC18-2269：CD138（-）、CD31（+）、CD34（血管+）、CD4（+）、CD45（+）、CD68（枯否細(xì)胞+）、CD8（個別+）、CK19（膽小管+）、CK7（膽小管+）、EBV（-）、EMA（+）、HBcAg（-）、HBsAg（-）、Hepo（部分+）、Vim（+）、CEA（+）、PAS（肝細(xì)胞+）、D-PAS（-）、鐵染色（-）、銅染色（-）、MASSON染色示匯管區(qū)纖維組織增生并分隔肝小葉;網(wǎng)狀纖維染色示網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)存在。考慮遺傳代謝性疾病，首先考慮糖原累積?。▓D2）。

1.4 基因分析

全外顯子組檢查結(jié)果提示：基因PHKA2，染色體位置chrX：18912486，基因突變信息：NM-000292：exon32：c.3373 G>A（p.E1125K），Hemi，X連鎖隱性遺傳。

1.5 診斷

GSDⅨa型。

1.6 治療及隨訪

給予復(fù)方甘草酸苷護(hù)肝及生玉米淀粉2 g/kg口服，監(jiān)測患兒血糖，治療后患兒血糖均在正常范圍，于7月27日出院。出院后繼續(xù)予生玉米淀粉2 g/kg口服，患兒出院后2個月至今定期門診進(jìn)行隨訪，2019年5月25日身高78 cm，體重9.3 kg，無腹瀉，大便1次/d，復(fù)查肝功能：ALT 123 U/L，AST 119 U/L，余正常范圍。腹部B超提示肝肋下3 cm、劍突下2 cm。目前患兒病情平穩(wěn)，繼續(xù)隨訪中。

2文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“糖原累積?、鵤型”“glycogen storage disease type Ⅸa”“PHKA2”為檢索詞檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2009年8月～2019年8月的文獻(xiàn)，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，回顧性分析已報道我國的具有完整的臨床資料及基因突變資料的GSDⅨa型患兒39例，見表1及表2。

3 討論

GSD Ⅸ是由于PHK缺陷所致，PHK在調(diào)節(jié)葡萄糖從糖原釋放中起關(guān)鍵作用，其缺陷可導(dǎo)致糖原儲存過量[2]。PHK是由四個亞基組成的十六聚酶：α、β、γ和δ。每個亞基都具有其特異性，α和β亞基具有調(diào)節(jié)功能，γ亞基有催化功能，δ亞基有Ca2+結(jié)合功能。α亞基有兩種基因編碼形式：PHKA1和PHKA2，PHKA1突變導(dǎo)致GSD Ⅸd（OMIM 300559），PHKA2突變導(dǎo)致GSD Ⅸa（OMIM 306000）。PHKA1和PHKA2缺陷均為X連鎖隱性遺傳。β和γ亞基分別編碼PHKB和PHKG2，PHKB和PHKG2缺陷為常染色體隱性遺傳[3，4]。

我國已報道的39例GSDⅨa均為男性[5-12]，符合X連鎖隱性遺傳的特點。到目前為止，已經(jīng)通過HGMD記錄了大約119種PHKA2基因突變的患者。目前，有32種突變在中國患者已報道[5-12]，包括28個錯義突變，5個無義突變，4個缺失所致的移碼突變，2個剪切突變見表2。外顯子分布在：2（6例）、4（4例）、6（3例）、8（1例）、9（6例）、10（1例）、15（1例）、18（1例）、22（1例）、25（5例）、26（1例）、27（1例）、30（1例）、31（1例）、32（3例），其中53.8%主要集中在外顯子2、4、9、25上，說明外顯子2、4、9、25是中國患者的熱點。

GSD Ⅸa多在嬰幼兒起病，肝腫大和肝酶升高是患者最常見的臨床特征[13，14]。39例患兒多以嬰幼兒起病，發(fā)病年齡0.3～10歲，中位年齡為2.39歲。主要表現(xiàn)為肝腫大、肝功能異常，39例患者中肝腫大36例（92.3%），肝酶升高38例（97.4%），低血糖23例（58.9%），身材矮小17例（43.5%），高甘油三酯13例（33.3%）、高膽固醇6例（15.4%），高乳酸12例（30.8%），高尿酸3例（7.7%），1例有運動發(fā)育的延遲，無肝硬化和肝腺瘤及肝功能衰竭的報道[13]。這些臨床和生化表現(xiàn)隨著年齡的增加而改善，與之前的報告一致[13]。其發(fā)病機(jī)制是肝糖原不能及時分解供能，引起低血糖，糖異生功能代償性加強(qiáng)，肝糖原長期在肝臟貯積，使肝臟增大，肝功能異常，并影響生長發(fā)育。無低血糖患兒考慮可能糖異生途徑未受到影響;高乳酸血癥、高甘油血癥和高膽固醇的發(fā)生率低于50%，可能系患者的酶活性未完全喪失所致。本例患兒以間斷腹瀉為首發(fā)表現(xiàn)，考慮可能為淀粉的不完全吸收和影響葡萄糖的吸收有關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚。

39例患兒中26例行肝活檢，主要病理表現(xiàn)為脂肪變性，肝細(xì)胞內(nèi)糖原凝聚，炎癥，壞死，無膽汁淤積及肝硬化。24例PAS染色為陽性，6例脂肪變性，15例肝纖維化，與其他國家有肝硬化患者報告略有不同，可能與種族或基因差異有關(guān)系。

GSD Ⅸa既往被認(rèn)為是一種良性疾病，不需要治療。Zhang J[9]在中國17例GSD Ⅸa患者的隨訪中5例停服生玉米淀粉，隨訪1～10年患者的實驗室數(shù)據(jù)仍正常。但有肝纖維化、肝硬化的病例報道及其他罕見的PHKA2致病變異導(dǎo)致的認(rèn)知及語言延遲的表型，最近的研究還表明，一些未經(jīng)治療的兒童可能會因成長延遲而產(chǎn)生心理困擾及成年骨折風(fēng)險升高[11，14，15]。而多數(shù)學(xué)者認(rèn)為服用生玉米淀粉，不但改善患者的生長速度，使肝功能恢復(fù)正常，而且改善患者的肝腫大及肝纖維化[6-8，13]。有研究者報道GSDⅨa服用生玉米淀粉的病例發(fā)生缺鐵性貧血，給予補鐵治療能好轉(zhuǎn)[6]。由于樣本量及隨訪時間有限，生玉米淀粉是否對GSDⅨa的患者至關(guān)重要的問題仍有待進(jìn)一步研究[6]。

綜上所述，對于肝腫大和肝酶升高的患兒，臨床診斷時應(yīng)注意考慮到GSDⅨa型，基因檢測能夠盡早幫助明確診斷。因部分患兒肝臟病理檢查有發(fā)現(xiàn)肝纖維化、肝硬化，提示其結(jié)局可能并非良性[13]。早期服用生玉米淀粉能夠改善患者的預(yù)后[6，7，14，15]。

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（收稿日期：2020-01-07）