龐家武

【摘 要】乙肝是肝細(xì)胞被乙型肝炎病毒（HBV）感染而誘發(fā)的常見世界性傳染病，具有傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高的特點(diǎn)，是全球性公共衛(wèi)生問題。我國是乙肝的高流行區(qū)，為社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且目前沒有用于治療乙肝的特效藥，所以注射乙肝疫苗是預(yù)防和控制乙肝的重要手段。本文筆者主要對(duì)乙肝疫苗的研發(fā)臨床應(yīng)用進(jìn)化及其免疫效果、乙肝疫苗接種的全國及全球成效、乙肝疫苗接種禁忌癥的新進(jìn)展、乙肝疫苗接種的成效前景展開論述。

【關(guān)鍵詞】乙肝;乙肝疫苗;預(yù)防接種

病毒性肝炎是指被多種肝炎病毒感染而引發(fā)的，以肝臟為靶向器官，易引起全身性多器官損害的常見傳染病，病毒性肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五種。其中乙型病毒性肝是由HBV引起的，主要特征是以肝臟發(fā)生炎性病變?yōu)橹?，乙型肝炎病毒感染率?jí)高、病程長、人數(shù)眾多及較難完全治愈。目前，全世界約有20億人口正在或既往感染HBV，且每年新增加的感染者約有500萬，每年有超過78萬人因乙肝相關(guān)疾病死亡[1]。乙肝的治療方法主要為一般治療、中醫(yī)治療、導(dǎo)向治療和抗病毒治療等，但均有療效不明顯、不穩(wěn)定及費(fèi)用昂貴的缺點(diǎn)。乙肝肝炎病毒感染力較強(qiáng)，且會(huì)對(duì)人體造成損害極大，對(duì)人類公共衛(wèi)生安全造成威脅嚴(yán)重。因此，有效的預(yù)防與控制乙肝發(fā)病率具有重要意義。目前接種乙肝疫苗是最有效和最經(jīng)濟(jì)的預(yù)防與控制乙肝發(fā)病方法，自從我國衛(wèi)生部實(shí)施新生兒乙肝疫苗接種措施，大大降低我國兒童乙肝的發(fā)病率，接種疫苗對(duì)降低乙肝的感染率有重要意義及社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值[2]。筆者通過查閱近幾年來的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)乙肝疫苗預(yù)防接種的進(jìn)展做綜述如下。

1 乙肝疫苗的研發(fā)臨床應(yīng)用進(jìn)化及其免疫效果

1981年，美國的Merck 公司在健康的乙型肝炎病毒攜帶者的血清中分離出乙型肝炎病毒的表面抗原顆粒，研制出第1代乙肝接種疫苗。它是使用乙肝表面抗原陽性攜帶者的血液，分離其血漿并除掉乙型肝炎病毒顆粒后，將乙肝表面抗原滅活后添加佐劑和防腐劑而成。但具有血源供應(yīng)不足和有傳播血液傳染疾病風(fēng)險(xiǎn)的缺點(diǎn)，為克服缺點(diǎn)，1986 年Merck 公司又研制出酵母表達(dá)基因工程的乙肝接種疫苗。1991年中國研制出中華地鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的基因工程乙肝接種疫苗，是第2代乙肝疫苗，乙肝疫苗中含有的 Pres2 和 S 抗原對(duì)免疫抑制者進(jìn)行接種可能有效。注射疫苗后大半患者會(huì)產(chǎn)生抗乙型肝炎病毒外殼S2抗原的特異性淋巴細(xì)胞。酵母乙肝疫苗具有制備工藝簡單、易繁殖的優(yōu)點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中，其安全性、免疫效果優(yōu)于血源疫苗已被證實(shí)，所以普遍使用酵母乙肝疫苗。但酵母乙肝疫苗在生產(chǎn)過程中需嚴(yán)格的發(fā)酵技術(shù)和純化程序，需要巨大的設(shè)備投資，其高成本投入制約了在經(jīng)濟(jì)落后國家的發(fā)展。目前科學(xué)家正研制DNA 疫苗和乙型肝炎病毒合成肽疫苗，即第 3 代乙肝疫苗，但尚處研究階段[3]。Layek[4]等人研制出一種糖基化苯丙氨酸接枝殼聚糖新型的載體，將抗原連接至載體，由載體提呈至抗原提呈細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，這類載體可作為良好的DNA載體，能夠提升DNA疫苗在體內(nèi)的表達(dá)水平。

隨著乙肝預(yù)防知識(shí)的普及，國內(nèi)外對(duì)于 HBV的高危人群已普遍進(jìn)行乙肝疫苗預(yù)防，國內(nèi)外對(duì)乙肝疫苗接種的免疫劑量相關(guān)報(bào)道較多，但結(jié)果確各有不同。為保證疫苗接種者體內(nèi)產(chǎn)生足夠的乙肝抗體，提高Anti- HBs陽轉(zhuǎn)率;同時(shí)還有一部分人群免疫反應(yīng)遲鈍、免疫耐受等原因，乙肝疫苗的接種劑量也在不斷增加有5μg、10μg、20μg、60μg。目前國外推薦成人重組酵母乙肝疫苗的標(biāo)準(zhǔn)劑量為3 次 20μg 的。近年來有研究結(jié)果表明，乙型肝炎表面抗體具有明顯的劑量效應(yīng)[5]，隨著接種劑量增加，其免疫效果也得到提高[6]。顏弟玉等[7]對(duì)3000名乙肝表面抗原陰性的大學(xué)生進(jìn)行不同劑量乙肝疫苗的免疫效果的研究，對(duì)比10ug和 20ug劑量的乙肝疫苗在接種后 1 個(gè)月、2 個(gè)月、12 個(gè)月的免疫效果，結(jié)果顯示20ug組其抗-HBs 陽轉(zhuǎn)率顯著的高于10ug常規(guī)組，因此作者認(rèn)為疫苗劑量適當(dāng)增加，其免疫效果達(dá)到顯著的增加，在今后的臨床工作中值得推薦。牛會(huì)勤等人的研究中也得到了同樣的觀點(diǎn)[8]。最新的數(shù)據(jù)表明，有5%～10%健康人群在接種乙肝疫苗后仍然不產(chǎn)生免疫應(yīng)答[9]。對(duì)于這部分不產(chǎn)生免疫應(yīng)答的HBV易感人群。陳勝玉等[10]進(jìn)行了研究，其結(jié)果表明：在接種60μg重組酵母乙肝疫苗1個(gè)月Anti- HBs陽轉(zhuǎn)率為95.51%，平均滴度為585.39 mIU/ml。宋紅潮等也得出類似的結(jié)論[11]。

2國內(nèi)外乙肝疫苗接種成效

除了很低的HBV流行地區(qū)外，在世界范圍內(nèi)對(duì)新生兒、嬰幼兒和青少年接種乙肝疫苗是很多低中、高流行國家和地區(qū)的最有效的免疫策略。自新生兒乙肝疫苗免疫接種以來，新加坡不斷加大免疫普及和接種，至2010年已取得了顯著效果，其乙肝HBs Ag攜帶率在1-17歲的人群中已降至0.3%[12]。得益于國家的大力扶持，從我國實(shí)施新生兒乙肝免疫接種政策以來，我國的新生兒乙肝疫苗接種率從1992年的30.0%，到2012年時(shí)已上升至的99.7%[13]。2014年，國家疾控中心調(diào)查我國1～29歲人群乙肝陽性率，結(jié)果顯示1～4歲HBsAg陽性率0.32%、5～14歲HBsAg陽性率0.94%和15～29歲HBsAg陽性率4.38%[14]。各低年齡人群的 HBsAg 陽性率大幅度的下降，14 歲以下人群 HBsAg 陽性率均小于1%，已和發(fā)達(dá)國家的防疫水平相當(dāng)。

3 乙肝疫苗接種禁忌癥的新進(jìn)展

目前，對(duì)我國關(guān)于乙肝疫苗接種的適應(yīng)癥和禁忌癥的研究和報(bào)道均比較少。其中2010

年版《藥典》最新更新的規(guī)定改為乙肝疫苗禁忌癥中不包括低體重的新生兒[14]，2016年的《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序說明（2016版）》中提出如嚴(yán)重出生缺陷，極低體重兒，呼吸窘迫綜合癥，重度窒息等危重新生兒在其治療維持生命體征平穩(wěn)后應(yīng)該盡早接種第1針乙肝疫苗[15]。同時(shí)各類型的疫苗，其禁忌癥也相應(yīng)的不同，乙肝基因工程（CHO）疫苗其禁忌癥為凡發(fā)熱及患有急性或慢性嚴(yán)重疾病者及有過敏史者禁止使用。重組酵母乙肝疫苗禁忌癥為對(duì)酵母或疫苗中任何成分過敏者及患有急性感染、肝炎、其他嚴(yán)重疾病禁用。