安海英

【摘? 要】惡性腫瘤是威脅人類生命和健康的最重要因素之一，腫瘤治療仍然是今天人類面臨的一個(gè)大問題。腫瘤的傳統(tǒng)治療包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)療法等，但是很多腫瘤仍然會(huì)復(fù)發(fā)，無法做到根治，最根本的原因是腫瘤發(fā)生的機(jī)制尚不完全清楚。以往的研究表明，腫瘤發(fā)生是由于microRNA與機(jī)體基因之間相互調(diào)控失衡所造成的。microRNA是廣泛存在于動(dòng)物、植物、微生物體內(nèi)，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控 mRNA 翻譯和降解的內(nèi)源性染色體編碼的小分子 RNA。microRNA為小分子非編碼單鏈RNA片段，核苷酸長(zhǎng)度約為18～25個(gè)。從分子水平研究 microRNA與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系，有利于從病因?qū)W開始的腫瘤研究，并對(duì)腫瘤進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷及對(duì)腫瘤預(yù)后做出判斷。本文簡(jiǎn)要對(duì)microRNA的生物學(xué)起源及其在腫瘤形成中的作用進(jìn)行了簡(jiǎn)略的探討。

【關(guān)鍵詞】microRNA;腫瘤;腫瘤發(fā)生

引言

microRNA（miRNA）是一類高度保守的非編碼調(diào)控單鏈RNA，約18～25個(gè)核苷酸長(zhǎng) ，不表達(dá)蛋白或 mRNA，是廣泛存在的一種調(diào)控性 RNA， 幾乎在所有的生物過程中發(fā)揮著非常重要的作用。miRNA 種類繁多，功能復(fù)雜，可通過多種信號(hào)途徑參與多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、黏附、轉(zhuǎn)移以及凋亡。近來，在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 microRNA 的異常表達(dá)，并且與腫瘤進(jìn)展、臨床治療和預(yù)后密切相關(guān)。本文就miRNA在腫瘤發(fā)展中作用的最新研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1.miRNA的生物起源及其作用機(jī)制

miRNAs大多是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄所產(chǎn)生，首先轉(zhuǎn)錄為含有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pri-miRNA，pri-miRNA一般包含多聚腺苷酸尾和帽子結(jié)構(gòu)。pri-miRNA在細(xì)胞核內(nèi)被 RNA酶Ⅲ-Drosha剪切為含有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度約70nt的miRNA 前體（pre-miRNA）。pre-miRNA借助exportin-5 （屬于 Ran 依賴的核轉(zhuǎn)運(yùn)受體家族） 轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿，然后在轉(zhuǎn)路激活應(yīng)答RNA 結(jié)合蛋白（transactivating response RNA-binding protein，TRBP）和RNA酶III-Dicer復(fù)合物的剪切下生成約 22 核苷酸的瞬時(shí)雙鏈 miRNA，其中一條鏈為成熟的miRNA，另一條鏈被降解 。成熟的miRNA通過不完全互補(bǔ)的方式結(jié)合至RISC （RNA-induced silencing complex）復(fù)合物上，成熟的miRNA通過與目標(biāo) mRNA 的 3'-UTR區(qū)進(jìn)行互補(bǔ)配對(duì)，從而誘導(dǎo)mRNA降解或通過翻譯抑制來負(fù)性調(diào)控基因的表達(dá)。也有研究發(fā)現(xiàn)miRNA與目標(biāo) mRNA 的開放讀碼框或者5-UTR區(qū)相結(jié)合，進(jìn)行基因表達(dá)的調(diào)控。

2.miRNA 與腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)系

2002年Calin和其他人首次表明miRNA異常表達(dá)與腫瘤形成之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)mir-15a/mir-16-1經(jīng)常在CLL中缺失，并相信這兩個(gè)miRNA具有抑制腫瘤的活性。此后，多數(shù)研究證實(shí)，miRNA在腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)，而且其表達(dá)水平比一般正常組織低，但也有一些miRNA在腫瘤中的表達(dá)水平增加。由此可以得出不同的miRNA在不同的組織中可能扮演著不同的角色。如 miR-29既能夠負(fù)性調(diào)控腫瘤的發(fā)生，也可正性調(diào)控乳腺癌的侵襲性。

3.miRNA 對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制

miRNA 在正常細(xì)胞中作用于下游靶基因，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期信號(hào)通路的表達(dá)，改變細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖進(jìn)程，與此同時(shí)也可通過細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換，增加癌基因突變的風(fēng)險(xiǎn)。癌細(xì)胞中某些機(jī)制啟動(dòng)了miRNA 表達(dá)譜的改變，而這種改變可以發(fā)揮抑癌基因或癌基因的作用。目前認(rèn)為 miRNA 差異性表達(dá)與其基因受表觀遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)節(jié)有關(guān)。表觀遺傳學(xué)機(jī)制如DNA 和非編碼RNA 的甲基化、組蛋白修飾等，可導(dǎo)致基因表達(dá)、染色體結(jié)構(gòu)的改變。miRNAs也可通過改變與表觀遺傳調(diào)控有關(guān)的酶的表達(dá)，進(jìn)而在調(diào)節(jié)細(xì)胞的甲基化狀態(tài)過程中發(fā)揮作用。由此可見，miRNA 與癌基因、抑癌基因的激活或沉默密切相關(guān)。其不僅直接參與癌基因的激活或抑制，還可通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制，如DNA甲基化、組蛋白修飾等發(fā)揮腫瘤促進(jìn)或抑制作用。

腫瘤的發(fā)展與腫瘤微環(huán)境的變化有關(guān)，包括原發(fā)腫瘤生存的環(huán)境，以及易導(dǎo)致腫瘤定植的遠(yuǎn)處組織器官的微環(huán)境。與正常細(xì)胞生存環(huán)境不同的是，腫瘤微環(huán)境中包含一些異常活化的免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（ CAEs） 以及腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞（ CAFs） ，這些細(xì)胞與間質(zhì)相互作用，共同構(gòu)成復(fù)雜的微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)。腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)外泌體在腫瘤血管的形成中至關(guān)重要。miRNA 作為一種外泌體的內(nèi)載物之一，在血管的生成中發(fā)揮著重要的作用。Sruthi團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)低氧腫瘤細(xì)胞系可分泌一種包含 miR-23a 的外泌體，其通過作用于受體細(xì)胞的SIRT1基因，促進(jìn)腫瘤微血管的形成。此外，miRNA 還可通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶、免疫逃逸機(jī)制、間質(zhì)細(xì)胞的招募等途徑調(diào)控腫瘤微環(huán)境。影響 miRNA 在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)的因素、其是否在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位點(diǎn)產(chǎn)生某些適于腫瘤細(xì)胞定植的環(huán)境、以及腫瘤微環(huán)境是否能夠通過某些機(jī)制促進(jìn)或抑制 miR NA 的形成，還有待于進(jìn)一步的研究探索。

4.小結(jié)與展望

通過對(duì)microRNAs 在各種腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中調(diào)控機(jī)制的深入研究，現(xiàn)今已對(duì)microRNAs 在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的過程中所起的作用以及利用microRNAs 對(duì)腫瘤進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療等方面都有了更進(jìn)一步的積累。miRNA是小分子非編碼單鏈RNA，對(duì)腫瘤形成的調(diào)節(jié)起著重要作用。自證實(shí)miR-16和miR-15異常表達(dá)與CLL之間的關(guān)系后，越來越多的研究支持腫瘤發(fā)生與miRNAs表達(dá)異常之間的關(guān)系，并且揭示了某些異常表達(dá)的miRNAs在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等過程中所發(fā)揮的作用。但是 microRNAs 與腫瘤之間關(guān)系的研究目前還處于基礎(chǔ)階段，而且大多數(shù)功能性研究都是在動(dòng)物模型或者體外進(jìn)行的，因此想要全面認(rèn)識(shí)腫瘤與miRNAs的關(guān)系以及將miRNAs應(yīng)用于腫瘤的臨床治療還需要花費(fèi)更多的時(shí)間去進(jìn)一步研究。但我相信對(duì)miRNA功能及相關(guān)靶位點(diǎn)的全面闡明和miRNAs 及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深入研究終將會(huì)給腫瘤的診斷、治療和病因研究帶來更加廣闊的應(yīng)用前景。

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