譚媛媛
19世紀(jì),有一個“殺人狂魔”游蕩在世界上,無論是西方還是東方,它所過之處,到處是慘叫哀嚎、尸橫遍野。在中國,人們一碰到它,從腳底到膝蓋的整只小腿都會發(fā)麻,全身無力,死者不計其數(shù)。在歐洲,每隔十年左右,“殺人狂魔”就會出現(xiàn),收割走上萬人的生命。兇手究竟是誰,我們就沒有辦法逮捕它嗎?
英國倫敦的約翰·斯諾醫(yī)生最先抓住了“兇手”。1854年夏季,斯諾醫(yī)生的診所又迎來了“熟悉”的病人,他們面色蒼白、下肢無力、小腹絞痛、上吐下瀉,許多病人在看完病后沒多久就在家中死去了,但他們的家人和鄰居又成了新的病人。
冠狀病毒
斯諾決定“跟蹤”病人,找到讓他們發(fā)病的“元兇”。斯諾來到患病人數(shù)最多的蘇荷區(qū),挨家挨戶詢問了病人的病情和日常活動情況,然后在倫敦地圖上,將他了解到的病人的居住地和對應(yīng)的病死人數(shù)標(biāo)了出來。斯諾發(fā)現(xiàn),病人的居住區(qū)域很集中,死亡區(qū)域也相對集中,“殺人狂魔”只活躍在一個地方,那就是布勞德大街的一口水井!原來,病人洗浴后的污水會排放到水井中,健康人飲用了井水就會染病。
在斯諾的建議下,市政廳關(guān)閉了連接布勞德水井與泰晤士河的水泵,之后,倫敦又開展了大規(guī)模的地下水道改造工程,將倫敦的污水排放系統(tǒng)和飲用水系統(tǒng)徹底分開了,肆虐倫敦幾十年的“殺人狂魔”——霍亂弧菌失去了它最好用的藏身之所。
倫敦的“兇手”被端了老巢,但它還會不會卷土重來呢?這是防不勝防的,只有找到“兇手”的發(fā)源地才能真正從源頭消滅它。這個問題用斯諾的方法是解決不了的,畢竟沒辦法跟蹤世界各地病人的行蹤。那么應(yīng)該怎么查呢?
我們知道,包括病毒在內(nèi)的所有地球生物,在復(fù)制繁殖后代時都會將自己的遺傳物質(zhì)(基因)傳遞下去,以此來“延續(xù)”自己的生命。而親代的基因到了下一代的體內(nèi)后,又會發(fā)生不同程度的突變,以此來保證自身的“獨特性”。這樣,我們只要找到擁有最原始的或者變化最小的基因組的病菌,也就找到了源頭。
現(xiàn)在,想得到病菌的基因組數(shù)據(jù)已經(jīng)很容易了,只需要采集患者的一口唾液或者一點血樣,放在基因測序儀里,幾個小時就能獲得病菌的全部基因圖譜,并且,通過互聯(lián)網(wǎng),世界各國的科學(xué)家們都能共享這些數(shù)據(jù)。因此,通過基因溯源的分子流行病學(xué)就成為了現(xiàn)代疾病“緝兇”的一大利器。
2014年,英國維爾康姆基金會桑格研究所的科學(xué)家們就用分子流行病學(xué)的方法找到了霍亂弧菌的發(fā)源地。他們從來自世界不同地區(qū)的霍亂患者體內(nèi),包括已去世的患者體內(nèi)采集到數(shù)千個霍亂弧菌樣本,對所有樣本進(jìn)行了基因測序。然后挨個比較不同菌株的基因組中單個堿基(基因的基本組成單位)的差異,兩個菌株基因組之間的單堿基差異越小,它們之間的親緣關(guān)系就越密切。
將所有菌株按親緣關(guān)系遠(yuǎn)近分類后,還要運用數(shù)據(jù)分析方法計算不同基因變異的先后順序等,最后科學(xué)家就繪制出了一幅“菌株發(fā)育樹”圖。在圖上,我們可以看出不同地區(qū)不同人群體內(nèi)的霍亂弧菌之間的親緣關(guān)系,以及它們比較具體的“分家”時間。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),來自南亞的霍亂患者身上的細(xì)菌是“老祖宗”的直系后代。這表明,霍亂弧菌的發(fā)源地很可能在南亞地區(qū),進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn),位于印度、孟加拉國和緬甸交界地帶的孟加拉灣水域很可能是霍亂弧菌最初的“發(fā)家之地”。
2003年,人類感染了一種新型冠狀病毒——SARS病毒,疾病迅速在人群間傳播開來,因為缺乏對它的免疫力和針對性藥物,許多人因染病去世了。SARS病毒此前從未在人類體內(nèi)出現(xiàn)過,現(xiàn)在它是從哪兒冒出來的?分子流行病學(xué)再次為解答這些問題出動了。
英國桑格研究所的科學(xué)家繪出的霍亂弧菌的傳播途徑
冠狀病毒是一類廣泛存在于蝙蝠和鳥類等多種動物體內(nèi)的病毒,科學(xué)家把它們分為4種類型,其中α和β類冠狀病毒只感染哺乳動物,SARS病毒就屬于β類冠狀病毒。為了找到它的起源,科學(xué)家分析了多種哺乳動物體內(nèi)的SARS病毒基因組數(shù)據(jù),比如人類、蝙蝠、貍貓、浣熊和豬身上的SARS病毒數(shù)據(jù),然后分析基因組里各個堿基的異同點,由此得出病毒的歷史家譜樹。
分析結(jié)果表明,與SARS病毒最相似也最古老的病毒存在于蝙蝠體內(nèi),想找到SARS病毒的源頭,還是要在蝙蝠中找。為了找到SARS病毒的原始宿主,中科院武漢病毒所石正麗團(tuán)隊在近十年的時間里走遍了中國28個省市。2011年,他們在云南省一個偏僻的洞穴中發(fā)現(xiàn)了一群中華菊頭蝠,通過測序及序列比對,發(fā)現(xiàn)該蝙蝠種群體內(nèi)的SARS樣冠狀病毒與SARS病毒非常相似。這些病毒含有SARS病毒的全部基因組分,也就是說,正是這些病毒某次偶然的基因重組最終產(chǎn)生了能感染人類的SARS病毒。
2020年,SARS病毒的“近親”——新冠病毒再次襲擊了人類,科學(xué)家目前對它的真正源頭還沒有定論。追擊疾病“真兇”的道路任重而道遠(yuǎn),但我們已經(jīng)擁有了最有效的方法,只要收集到更多更全面的研究資料,“真兇”將會真正揭曉。
分子流行病學(xué)還可以應(yīng)用于類似癌癥這樣的慢性非傳染病研究。
癌癥是種慢性病,從暴露于致癌物到產(chǎn)生癌癥,可以長達(dá)數(shù)十年之久。目前在世界各地,尤其是在發(fā)達(dá)國家,癌癥已經(jīng)是人類死亡的主要原因之一。
癌癥的發(fā)生主要是由于身體細(xì)胞受到環(huán)境中的化學(xué)因子(如黃曲毒素、砷等化學(xué)致癌物)、物理因子(如輻射線)及生物因子(如B型肝炎、HIV病毒)等因素的刺激,造成基因遺傳物質(zhì)的改變并引發(fā)細(xì)胞增殖,而使正常細(xì)胞發(fā)展成癌細(xì)胞。癌細(xì)胞會不斷的增生而影響到正常的生理機(jī)能,最后奪走生命。
癌變的過程一般可以劃分成三個階段:起始階段、促進(jìn)階段及擴(kuò)張階段。而每一階段很可能是由不同的外來環(huán)境因子及不同的內(nèi)在因子引起的,并且牽涉到許多不同的生化機(jī)制及遺傳基因。目前已知有許多基因毒殺性致癌物,可以直接或間接與細(xì)胞內(nèi)的大分子如染色體、核糖核酸以及蛋白質(zhì)等結(jié)合,此種結(jié)合可能會引起基因突變、基因表達(dá)異常及其他造成基因異常的可能性。
因此,我們可利用最新的生物技術(shù)如單株抗體及免疫學(xué)方法,來定量某一種化學(xué)致癌物與細(xì)胞內(nèi)大分子鍵結(jié)的情形,以建立某一特定化學(xué)致癌物與人類癌癥發(fā)生的關(guān)系。這種方法同時也可以被用于找出特異體質(zhì)的人,即他們對某些特定的化學(xué)致癌物特別敏感。因此這類的分子流行病學(xué)研究,可以提供癌癥致因等許多寶貴的信息,并可供作預(yù)防措施的參考。