趙潤(rùn)博 方嚴(yán) 謝馳 于燕 王云 徐玥 朱少進(jìn) 王軍

目前我國(guó)糖尿病總患病率為10.9%，糖尿病前期占35.7%[1]。在一項(xiàng)針對(duì)1542名2型糖尿病患者的橫斷面研究中，超過(guò)50%的糖尿病患者至少有一種慢性糖尿病并發(fā)癥，糖尿病眼部疾病發(fā)病率為14.8%，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)的發(fā)病率為4.8%[2]。在誘導(dǎo)糖尿病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞1個(gè)月內(nèi)即可出現(xiàn)大量凋亡。糖尿病無(wú)視網(wǎng)膜病變的患者，也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失[3]。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在糖尿病病程中受影響最早、凋亡率最高[4,5]；視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinal pigment epithelium,RPE)和外核層中的部分細(xì)胞也可以觀(guān)察到凋亡率升高[6]。視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)細(xì)胞的大量凋亡必然導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度的減少；一項(xiàng)為期4年的縱向研究顯示，糖尿病無(wú)視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜以每年0.54 μm的速率進(jìn)行性變薄，且伴隨功能的改變[7]。視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞大量凋亡可能是早期糖尿病患者視功能下降的一個(gè)重要原因。那么糖尿病患者尚未發(fā)生DR前，我們是否可以早期使用相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography, OCT)評(píng)估糖尿病患者眼底情況呢？為此，我們主要選取確診糖尿病尚無(wú)視網(wǎng)膜病變患者40人，無(wú)糖尿病者34人，測(cè)量雙眼全層及內(nèi)、外層視網(wǎng)膜各區(qū)域厚度改變，探討OCT檢查對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)變性(diabetic retinal neurodegeneration，DRN)的診斷意義。

資料與方法

一般資料

選取2019年2～5月來(lái)我院就診患者共74例(132只眼)；其中實(shí)驗(yàn)組40例，男性11例(20只眼)，女性29例(51只眼)，為我院內(nèi)分泌科已經(jīng)確診2型糖尿病且無(wú)明顯視網(wǎng)膜病變的患者(依據(jù)2002年糖尿病視網(wǎng)膜病變國(guó)際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))；對(duì)照組34例，男性14例(24只眼)，女性20例(37只眼)，為門(mén)診體檢排除糖尿病的受試者。全部受試者年齡分布為25～70歲，平均年齡為(62.95±9.16)歲，且均接受了詳細(xì)的眼科檢查，包括電腦驗(yàn)光儀、最佳矯正視力、眼內(nèi)壓測(cè)量以及散瞳前后的眼前段和后段裂隙燈檢查。排除眼部屈光不正以外的眼部疾病(如斜視、眼球震顫、眼瞼下垂、角膜混濁、葡萄膜炎、白內(nèi)障、黃斑病變、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變等)，且屈光不正的等效球鏡度數(shù)不應(yīng)大于±4 D。此外，還排除了有眼科手術(shù)或眼部外傷史的受試者。

二、檢查方法

本次研究中使用Optovue RTVue的光譜域OCT設(shè)備。對(duì)于每個(gè)被檢者，軟件將自動(dòng)識(shí)別并測(cè)量從內(nèi)界膜至內(nèi)顆粒層的內(nèi)層視網(wǎng)膜、外叢狀層至色素上皮層的外層視網(wǎng)膜、以及從內(nèi)界膜至色素上皮層的全層視網(wǎng)膜厚度。使用設(shè)備的MM6(0.27 s；12個(gè)徑向掃描，其中1024個(gè)A掃描在直徑6 mm的圓形區(qū)域中)預(yù)編程掃描模式，在3次連續(xù)掃描中獲得了以中央凹為中心的黃斑區(qū)測(cè)量值。所有測(cè)量均由具有執(zhí)行OCT經(jīng)驗(yàn)的同一研究人員執(zhí)行。用于該研究中OCT圖像可靠的標(biāo)準(zhǔn)是圖像沒(méi)有偽影、正確居中，清楚地顯示出視網(wǎng)膜各層以及信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)(signal strength index，SSI；掃描質(zhì)量指標(biāo))大于50。根據(jù)ETDRS(早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病研究)，軟件自動(dòng)將黃斑區(qū)域的內(nèi)、外層和全層視網(wǎng)膜OCT測(cè)量分為9個(gè)解剖區(qū)域(圖1)。以中央凹為中心，在MM6模式下用直徑3 mm(包含旁中心凹區(qū))和6 mm(包含中心凹周?chē)鷧^(qū))的環(huán)勾勒，中央1 mm直徑的環(huán)代表中心凹。

F示黃斑中心凹，NI示旁中心凹區(qū)鼻側(cè)，SI示旁中心凹區(qū)上方，TI示旁中心凹區(qū)顳側(cè)，II示旁中心凹區(qū)下方，NO示中心凹周?chē)鷧^(qū)鼻側(cè)，SO示中心凹周?chē)鷧^(qū)上方，TO示中心凹周?chē)鷧^(qū)顳側(cè)，IO示中心凹周?chē)鷧^(qū)下方

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、各組受試者黃斑9區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜平均厚度比較

各組內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度顯示，糖尿病組旁中心凹區(qū)、中心凹周?chē)鷧^(qū)上方較無(wú)糖尿病組薄，且差異顯著(表2，圖2)。

表1 各組一般資料比較

表2 黃斑各分區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度(單位μm)

表3 黃斑各分區(qū)外層視網(wǎng)膜厚度(單位μm)

表4 黃斑各分區(qū)全層視網(wǎng)膜厚度(單位μm)

二、各組受試者黃斑9區(qū)外層視網(wǎng)膜平均厚度比較

各組外層視網(wǎng)膜厚度顯示，糖尿病組中心凹周?chē)鷧^(qū)鼻側(cè)較無(wú)糖尿病組薄，且差異顯著(表3，圖3)。

三、各組受試者黃斑9區(qū)全層視網(wǎng)膜平均厚度比較

各組全層視網(wǎng)膜厚度顯示，糖尿病組黃斑各區(qū)普遍較無(wú)糖尿病組薄。在黃斑中心凹、中心凹周?chē)鷧^(qū)顳側(cè)和下方差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05。其余黃斑各區(qū)厚度均有顯著性差異(表4，圖4)。

討 論

視網(wǎng)膜變薄的主要原因是由于其實(shí)質(zhì)細(xì)胞的大量凋亡導(dǎo)致的。由上述結(jié)果我們不難發(fā)現(xiàn)，在糖尿病組中，黃斑區(qū)內(nèi)層及全層視網(wǎng)膜旁中心凹區(qū)域變薄，且與無(wú)糖尿病組相比差異顯著；此外，糖尿病組黃斑區(qū)各層視網(wǎng)膜均未發(fā)現(xiàn)增厚的現(xiàn)象，這與以往糖尿病黃斑區(qū)水腫致視網(wǎng)膜增厚的結(jié)論不同，但并不矛盾；糖尿病黃斑區(qū)水腫和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜變薄可能是同一疾病病程中的兩個(gè)不同階段。例如，由于糖尿病無(wú)視網(wǎng)膜病變患者長(zhǎng)時(shí)間的高血糖狀態(tài)，OCTA檢查可見(jiàn)其視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢(deep capillary plexus,DCP)血流密度(vessel density,VD)明顯較無(wú)糖尿病者低[8]。因此，糖尿病無(wú)視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜灌注減少、視網(wǎng)膜內(nèi)氧分壓降低，組織相對(duì)缺血缺氧，導(dǎo)致實(shí)質(zhì)細(xì)胞大量凋亡進(jìn)而使視網(wǎng)膜厚度變薄。

當(dāng)視網(wǎng)膜組織缺血缺氧狀態(tài)進(jìn)一步加重時(shí)，如糖尿病視網(wǎng)膜病變患者早期OCTA檢查可見(jiàn)中心凹旁深層毛細(xì)血管叢無(wú)灌注，黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)面積擴(kuò)大等[9]。此時(shí)，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈擴(kuò)張，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管和小靜脈的流體靜壓力增加。同時(shí)，視網(wǎng)膜內(nèi)氧分壓降低可上調(diào)VEGF和其他通透性因子的合成；以及糖尿病患者存在的全身慢性低炎癥狀態(tài)，使血-視網(wǎng)膜內(nèi)、外屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性受到破壞；增加了微血管系統(tǒng)的滲漏。根據(jù)Starling原理，血管內(nèi)壓力和血管通透性的增加，水、離子和大分子物質(zhì)從血管內(nèi)流入血管外空間[10]。此種狀態(tài)下，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞主動(dòng)吸收功能雖可以補(bǔ)償性地增加，但并不足以抵消滲漏的形成[11]。從而導(dǎo)致糖尿病黃斑水腫的形成。

我們?cè)诮Y(jié)果中還可以看到，在黃斑區(qū)外層視網(wǎng)膜的多數(shù)區(qū)域，糖尿病組視網(wǎng)膜厚度的改變較無(wú)糖尿病組并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能由于外層視網(wǎng)膜主要由脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)供養(yǎng)，缺血缺氧導(dǎo)致的細(xì)胞損傷及凋亡相對(duì)于內(nèi)層視網(wǎng)膜并不明顯。

有趣的是，在我們的結(jié)果中，糖尿病組患者黃斑區(qū)內(nèi)層及全層視網(wǎng)膜中心凹周?chē)鷧^(qū)，主要是上方視網(wǎng)膜的變薄，而下方視網(wǎng)膜的厚度改變則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于體位的原因，血液更多的流向視網(wǎng)膜的低垂部位，造成上方相對(duì)缺血所導(dǎo)致的。

綜上所述，在糖尿病無(wú)明顯視網(wǎng)膜病變患者中，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度的改變受血供影響較大，在相對(duì)缺血的區(qū)域視網(wǎng)膜較薄。除此之外，糖尿病代謝紊亂導(dǎo)致的組織內(nèi)活性氧增加、膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的神經(jīng)損傷因子和保護(hù)因子的失衡；以及糖尿病慢性低炎癥狀態(tài)下，炎癥介質(zhì)和高血糖通過(guò)激活視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的谷氨酸、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等[12]，通過(guò)一系列反應(yīng)最終使半胱天冬酶活化；也可能是導(dǎo)致視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)細(xì)胞大量凋亡的原因。 本研究?jī)H從現(xiàn)象上嘗試探討糖尿病無(wú)視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜變薄的原因，其中具體機(jī)制、起始因素及演變規(guī)律仍需要更多的基礎(chǔ)研究及更大的樣本量來(lái)證實(shí)。此外，光學(xué)相干斷層掃描作為一種非侵入、非接觸性的掃描技術(shù)，具有高測(cè)量靈敏度和良好的可重復(fù)性。對(duì)初診糖尿病患者例行常規(guī)OCT檢查存檔、定期隨訪(fǎng)和記錄視網(wǎng)膜各層各區(qū)域形態(tài)；不但可以準(zhǔn)確的了解糖尿病患者病程中視網(wǎng)膜細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化、推測(cè)視網(wǎng)膜局部的微循環(huán)狀態(tài)。并對(duì)預(yù)防和管理糖尿病患者眼部并發(fā)癥具有重要意義。