賀樹(shù)萌,馬善達(dá),王偉,付東山

（1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060；2.江蘇瑞爾醫(yī)療科技有限公司，無(wú)錫214192）

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，圖像引導(dǎo)放射治療已經(jīng)成為放射治療技術(shù)的重要組成部分。呼吸是造成胸腹部腫瘤在放射治療分次內(nèi)運(yùn)動(dòng)的主要原因［1］。在治療過(guò)程中對(duì)腫瘤進(jìn)行運(yùn)動(dòng)跟蹤是解決呼吸影響的一種有效方式，可減少射線對(duì)腫瘤周?chē)】到M織的傷害［2］。目前臨床常用的腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤方式為體表光學(xué)跟蹤和X 射線立體平面成像相結(jié)合技術(shù)［3-5］。由于骨骼遮擋使腫瘤可視度受限，難以直接對(duì)腫瘤進(jìn)行定位跟蹤，通常在腫瘤內(nèi)部或附近植入一個(gè)或多個(gè)金屬標(biāo)記，通過(guò)跟蹤金屬標(biāo)記間接估算腫瘤位移［6］。此方法兩個(gè)主要缺點(diǎn)：金屬標(biāo)記植入可能引發(fā)氣胸等并發(fā)癥；腫瘤與金標(biāo)點(diǎn)的位置不一致可能引入跟蹤誤差。X 射線雙能減影技術(shù)可以去除骨骼，生成軟組織減影圖像，改進(jìn)腫瘤圖像清晰度和可視度，為無(wú)需金屬標(biāo)記的腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤提供新途徑［7-8］。據(jù)此，本研究提出了一種基于雙能X 射線減影技術(shù)的無(wú)標(biāo)記腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法，通過(guò)自動(dòng)雙能減影算法獲得去除骨性結(jié)構(gòu)的軟組織圖像序列，以圖像間平均像素差值作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，自適應(yīng)選擇匹配所需的參考圖像，采用基于歸一化互信息的軟組織匹配算法直接對(duì)腫瘤直接定位，實(shí)現(xiàn)無(wú)標(biāo)記的腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤。

1 資料與方法

1.1 圖像采集 本研究采用的雙能成像設(shè)備主要由C 型臂、治療床、X 射線管、平板探測(cè)器、高壓發(fā)生器和控制計(jì)算機(jī)組成。C 型臂旋轉(zhuǎn)機(jī)械結(jié)構(gòu)保證了在不同投影角度采集圖像。通過(guò)雙次曝光法采集高低能X 射線圖像對(duì)，采集過(guò)程中高低能X 射線快速切換，采集一組高低能X 射線圖像需103 ms，快速切換避免呼吸運(yùn)動(dòng)引起的圖像偽影。

共采集20例接受放射治療的肺部腫瘤病例，每個(gè)病例分別在0°和90°投影方向采集9 或10 個(gè)時(shí)相的高低能X 射線圖像對(duì)序列，高低能脈沖電壓范圍選擇分別120～130 kVp 和70～80 kVp，共采集394 高低能圖像對(duì)。所采集圖像大小為768×1024 像素，像素大小0.4×0.4 mm。

1.2 自動(dòng)減影算法 使用優(yōu)化的加權(quán)對(duì)數(shù)算法獲得去除骨性結(jié)構(gòu)的軟組織減影圖像，公式為：

其中IDE

Autosoft指經(jīng)過(guò)自動(dòng)減影算法得到的軟組織減影圖像，IHigh、ILow分別指高低能X 射線圖像，ωs指權(quán)重系數(shù)，hLPF為3×3 低通濾波矩陣。減影過(guò)程中采用對(duì)比度噪聲比（contrast-to-ratio，CNR）值作為圖像質(zhì)量評(píng)價(jià)參數(shù)，自動(dòng)獲取可直接用于腫瘤跟蹤定位的軟組織減影圖像。

1.3 腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法 本文提出了一種基于自適應(yīng)參考圖像更新和歸一化互信息匹配的腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法。本算法根據(jù)圖像間平均像素差值的變化，自適應(yīng)選擇參考圖像，降低腫瘤位移、形變等因素對(duì)匹配算法的影響。同時(shí)，歸一化互信息具有很好的魯棒性，作為腫瘤匹配過(guò)程中的相似性測(cè)度，可保證匹配算法準(zhǔn)確性。

腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法如下：讀取軟組織圖像序列I1，I2，…，IN，在第一時(shí)相圖像I1中人工確定初始腫瘤區(qū)域；第二時(shí)相I2以在第一時(shí)相I1為參考圖像，直接應(yīng)用歸一化互信息匹配算法進(jìn)行圖像配準(zhǔn)；對(duì)后續(xù)時(shí)相的圖像I3到IN，自適應(yīng)參考圖像更新算法自動(dòng)選擇參考圖像，然后再應(yīng)用歸一化互信息匹配算法進(jìn)行圖像配準(zhǔn)；完成所有時(shí)相的圖像配準(zhǔn)，得到呼吸周期內(nèi)腫瘤在每個(gè)投影方向上的運(yùn)動(dòng)軌跡。

1.3.1 自適應(yīng)參考圖像更新算法 在腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤過(guò)程中，若僅以一幅軟組織圖像為參考圖像進(jìn)行跟蹤，受腫瘤位移、形變等因素的影響，所得結(jié)果可能并不準(zhǔn)確。而腫瘤位置在呼吸循環(huán)內(nèi)具有重復(fù)性，兩時(shí)相圖像中的腫瘤位置越相近，腫瘤形態(tài)越相似，平均像素差值越小，匹配結(jié)果越準(zhǔn)確。因此本文提出了基于圖像間平均像素差值的自適應(yīng)參考圖像更新算法，自動(dòng)尋找最佳參考圖像。

Ii與Ij分別為i 時(shí)相與j 時(shí)相的軟組織圖像，兩幅圖像之間的平均像素差值定義如下：

式中M 和N 分別為圖像水平和垂直方向的像素?cái)?shù)，Ii（x，y）和Ij（x，y）分別是Ii與Ij在（x，y）處的灰度值。該算法對(duì)圖像間像素變化敏感，便于尋找與待匹配圖像腫瘤位置與形態(tài)最相似的參考圖像。

1.3.2 歸一化互信息匹配算法 Studholme 等［9］于1999年提出了歸一化互信息理論，圖像Ii與圖像Ij間的歸一化互信息值定義為：

其中a，b 分別為圖像Ii和圖像Ij中的灰度值，PIi(a)和PIj(b)分別表示圖像Ii與圖像Ij的概率分布，PIiIj(a，b)表示的是圖像Ii和Ij的聯(lián)合概率分布。歸一化互信息值越大，說(shuō)明兩幅圖像越相似，當(dāng)兩幅圖像完全一樣時(shí)，歸一化互信息值為1。

選擇歸一化互信息作為相似性測(cè)度有以下幾個(gè)原因：首先歸一化互信息的計(jì)算僅使用圖像本身信息，在兩幅圖像的灰度級(jí)數(shù)相似的情況下有良好的匹配精度，較高的可靠性。其次，不需要圖像分割、特征提取等預(yù)處理，步驟簡(jiǎn)便。同時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)互信息方法相比，歸一化互信息更具有魯棒性。

匹配算法流程如圖1 所示，其中Ii為參考圖像，Ij為待匹配圖像，具體步驟為：

（1）在參考圖像中定義“匹配窗口”，如圖1A 中紅色矩形所示。當(dāng)參考圖像為軟組織圖像序列中第1 時(shí)相圖像時(shí)，匹配窗口由人工確定，是包含整個(gè)腫瘤及其邊界信息的最小矩形；其他時(shí)相圖像中匹配窗口位置由圖像匹配獲得。

（2）在待配準(zhǔn)圖像中定義“搜索窗口”，如圖1B中白色矩形。搜索窗口幾何中心位置與參考圖像中的匹配窗口幾何中心位置相同。呼吸周期內(nèi)肺部腫瘤運(yùn)動(dòng)幅度大約在10～20 mm［10］，據(jù)此確定本研究中搜索窗口大小，保證搜索窗口覆蓋腫瘤運(yùn)動(dòng)范圍。搜索窗口的建立避免了在圖像匹配時(shí)進(jìn)行全圖搜索，可降低計(jì)算復(fù)雜度，減少匹配計(jì)算時(shí)間。

（3）在搜索窗口內(nèi)建立全域平移搜索模型［11］，得到不同的待匹配子區(qū)域，部分子區(qū)域如圖1B 中藍(lán)色矩形所示。

（4）分別計(jì)算匹配窗口與各個(gè)待匹配子區(qū)域的歸一化互信息值，結(jié)果如圖1 C 所示。歸一化互信息值最大的子區(qū)域與匹配窗口最相似，為腫瘤區(qū)域，如圖1B 中黃色矩形區(qū)域所示。目視證實(shí)了通過(guò)歸一化互信息匹配算法得到的腫瘤區(qū)域位置的正確性。

圖1 腫瘤匹配流程Fig 1 Tumor matching process

1.4 人工測(cè)量方法 人工測(cè)量結(jié)果由具有醫(yī)學(xué)圖像背景的專(zhuān)業(yè)人員測(cè)定。在各時(shí)相軟組織圖像中仔細(xì)畫(huà)出包含腫瘤區(qū)域的最小矩形并找到該矩形的幾何中心，用幾何中心位置代表腫瘤在各時(shí)相圖像中的位置，得到腫瘤在兩個(gè)投影方向的運(yùn)動(dòng)軌跡，并得到腫瘤在3 個(gè)方向上的呼吸運(yùn)動(dòng)幅度。

最小矩形的確定方法如下：首先，在各時(shí)相軟組織圖像中確認(rèn)腫瘤區(qū)域；然后在腫瘤區(qū)域中，找到距離軟組織圖像上下左右4 條邊界最近的（即，最上、最下、最左、最右）4 個(gè)點(diǎn)；第三，過(guò)這4 個(gè)點(diǎn)，分別做平行于相應(yīng)邊界的直線，相交成一個(gè)矩形。該矩形即為包含腫瘤區(qū)域的最小矩形。

腫瘤受呼吸作用影響，除了會(huì)產(chǎn)生位移之外，還會(huì)發(fā)生形變。無(wú)論是位移，還是形變，都會(huì)直接反映在腫瘤區(qū)域的變化上；而本測(cè)量方法中，最小矩形是恰恰包含整個(gè)腫瘤區(qū)域的。因此本測(cè)量方法（以包含腫瘤區(qū)域的最小矩形的幾何中心來(lái)代表腫瘤位置）同時(shí)兼顧了位移和形變兩種因素，從而保證了測(cè)量的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 自動(dòng)減影算法結(jié)果 用本文提出的自動(dòng)減影算法分析394 高低能圖像對(duì)，獲得394 幅去除骨性結(jié)構(gòu)的軟組織圖像，肺部腫瘤可視度得到顯著提高。自動(dòng)減影算法減少了骨骼對(duì)腫瘤的遮擋，獲得的軟組織圖像用于腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤的分析計(jì)算。

用一組具有代表性的圖像展示自動(dòng)減影算法結(jié)果，如圖2 所示，圖中藍(lán)色矩形框內(nèi)為腫瘤區(qū)域。在高低能圖像中，由于骨骼遮擋腫瘤可視度受限，經(jīng)自動(dòng)減影算法處理得到的軟組織減影圖像，背景骨骼被消除，腫瘤更加清晰可辨認(rèn)。

圖2 腫瘤可視度目視比較Fig 2 Visual comparison of tumor visibility

2.2 腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法結(jié)果 根據(jù)解剖學(xué)知識(shí)，沿第二、四肋骨前端下緣各畫(huà)一條水平線可將肺部分成上、中、下3 個(gè)部分［12］。在采集的20例肺部腫瘤病例圖像中，由于腫瘤位置以及投影角度選擇原因，其中一個(gè)病例的腫瘤在高低能X 射線圖像及軟組織圖像中均不可見(jiàn)，故本研究選擇余下的19例肺部腫瘤病例，進(jìn)行腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤的分析。其中肺上部腫瘤病例2例，肺中部腫瘤病例10例，肺下部腫瘤病例7例。

2.2.1 結(jié)果比較 三維空間中坐標(biāo)軸根據(jù)ICRU62號(hào)報(bào)告定義：X、Y 和Z 方向分別表示左右、頭腳和腹背方向。腫瘤在X 方向和Z 方向的運(yùn)動(dòng)幅度分別由0°投影方向和90°投影方向的圖像確定；腫瘤在Y 方向的運(yùn)動(dòng)幅度，取由0°投影方向和90°投影方向的圖像計(jì)算的較大值。

將算法結(jié)果與人工測(cè)量結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，如表1 所示。表中序號(hào)1、2 病例為肺上部腫瘤病例；3～12 病例為肺中部腫瘤病例；13～19 為肺下部腫瘤病例。

根據(jù)表1 結(jié)果計(jì)算得到的X、Y 和Z 方向運(yùn)動(dòng)幅度偏差的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差值，分別為(-0.49±0.75)mm、(-0.44±0.88)mm 和(-0.29±1.00)mm，結(jié)果表明腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法與人工測(cè)量方法得到的結(jié)果有較好的一致性。用人工測(cè)量方法得到的結(jié)果作為參考基準(zhǔn)，證實(shí)腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性。從表1 可知，序號(hào)3 病例Z 方向結(jié)果偏差值大于2.5 mm。分析其可能原因，該病例腫瘤體積較大（直徑大于40 mm），伴隨呼吸運(yùn)動(dòng)發(fā)生較大形變，導(dǎo)致算法結(jié)果與人工測(cè)量結(jié)果存在較大偏差。

表1 19例肺部腫瘤三維方向運(yùn)動(dòng)幅度Tab 1 Three-dimensional motion amplitude of 19 cases of lung tumors

通過(guò)運(yùn)動(dòng)跟蹤算法結(jié)果分析比較肺上部、肺中部與肺下部腫瘤的運(yùn)動(dòng)情況。肺上部腫瘤在X、Y 和Z 方向的運(yùn)動(dòng)幅度分別為（1.75±0.77）mm、（4.35±0.63）mm 和（2.15±1.48）mm；肺中部腫瘤在X、Y 和Z 方向的運(yùn)動(dòng)幅度分別為（2.05±0.77）mm、（4.43±3.16）mm 和（2.42±0.83）mm；肺下部腫瘤在X、Y 和Z 方向的運(yùn)動(dòng)幅度分別為（2.31±0.98）mm、（11.3±2.3）mm 和（2.15±1.48）mm。通過(guò)上述結(jié)果可得出以下結(jié)論：相比左右方向與腹背方向，腫瘤在頭腳方向的運(yùn)動(dòng)幅度最大；并且肺下部腫瘤頭腳方向運(yùn)動(dòng)幅度明顯大于位于肺中上部腫瘤運(yùn)動(dòng)幅度。

2.2.2 結(jié)果說(shuō)明 以下用序號(hào)15 病例為代表，詳細(xì)說(shuō)明運(yùn)動(dòng)跟蹤算法結(jié)果。該病例0°與90°投影方向呼吸循環(huán)中各含10 個(gè)時(shí)相的軟組織圖像。由于篇幅所限，本文僅展示該病例呼吸循環(huán)中4 個(gè)間隔時(shí)相的跟蹤結(jié)果圖像。圖3 和圖4 分別為0°和90°投影方向的跟蹤結(jié)果，圖3A、圖3B、圖3C、圖3D 與圖4A、圖4B、圖4C、圖4D 分別為0°和90°投影方向的第1、2、5、8 時(shí)相軟組織剪影圖像及跟蹤結(jié)果，其中圖3A 與圖4A 中包含腫瘤區(qū)域的白色矩形為參考配準(zhǔn)區(qū)域，作為圖像配準(zhǔn)的位置基準(zhǔn)，圖3B、圖3C、圖3D 與圖4B、圖4C、圖4D 的白色矩形為由跟蹤算法得到的被配準(zhǔn)區(qū)域。從圖中目視證實(shí)腫瘤跟蹤算法的準(zhǔn)確性。

圖3 序號(hào)15 病例0°投影方向第1、2、5、8 時(shí)相的軟組織剪影圖像及腫瘤跟蹤結(jié)果Fig 3 Soft tissue subtraction images and tracking results of breathing phase 1、2、5、and 8 in 0°projection direction

以第1 時(shí)相圖像為基準(zhǔn)位置，腫瘤在X、Y、Z 方向的位移均為0 mm。表2 中列出由兩種方法得到的0°投影方向各時(shí)相腫瘤位移結(jié)果以及兩種方法結(jié)果的偏差。X、Y 方向位移的偏差的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差值分別為（0.07±0.25）mm、（0.04±0.33）mm。對(duì)表2 中數(shù)據(jù)進(jìn)行多項(xiàng)式曲線擬合得到腫瘤運(yùn)動(dòng)軌跡，如圖5 所示，兩種方法結(jié)果的擬合曲線有較好的一致性。

圖4 序號(hào)15 病例90°投影方向第1、2、5、8 時(shí)相的軟組織剪影圖像及腫瘤跟蹤結(jié)果Fig 4 Subtracted soft tissue images and tracking results of breathing phase 1,2,5 and 8 in 90°projection direction

表2 0°投影方向腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤結(jié)果Tab 2 Tumor displacement at different phases in 0° projection direction

圖5 0°投影方向腫瘤運(yùn)動(dòng)曲線擬合Fig 5 Tumor motion fitting curve in 0°projection direction

該病例在90°投影方向的結(jié)果，如表3 和圖6所示。X、Y 方向位移的偏差的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差值分別為(0.04±0.29)mm、(-0.35±0.35)mm。同樣，兩種方法結(jié)果的擬合曲線有較好的一致性。

表3 90°投影方向腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤結(jié)果Tab 3 Tumor displacement at different phases in 90° projection direction

圖6 90°投影方向腫瘤運(yùn)動(dòng)曲線擬合Fig 6 Tumor motion fitting curve in 90°projection direction

3 討論

肺部腫瘤在放射治療過(guò)程中由呼吸引起持續(xù)運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)重影響肺部腫瘤放射治療的精準(zhǔn)性。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)肺部腫瘤在呼吸作用下的運(yùn)動(dòng)范圍進(jìn)行了研究。Plathow 等［13］對(duì)20例患者采用雙序列動(dòng)態(tài)MRI 掃描觀察腫瘤運(yùn)動(dòng)幅度，結(jié)果為：肺上部腫瘤在X、Y、Z 方向的平均運(yùn)動(dòng)幅度分別為（3.4±1.6）mm，（4.3±2.4）mm，（2.8±1.3）mm；肺中部腫瘤在X、Y、Z 方向的平均運(yùn)動(dòng)幅度分別為（4.3±2.4）mm，（7.2±1.8）mm，（4.3±2.2）mm；肺下部腫瘤在X、Y、Z 方向的平均運(yùn)動(dòng)幅度分別為（6.0±2.8）mm，（9.5±4.9）mm，（6.1±3.3）mm。吳瑞花等［14］在X 線模擬定位機(jī)下測(cè)量63例患者的肺部腫瘤（金標(biāo)）的運(yùn)動(dòng)幅度，結(jié)果為：肺上部腫瘤在X、Y、Z 方向的平均運(yùn)動(dòng)幅度分別為（1.6±0.8）mm，（2.7±0.8）mm，（2.0±1.3）mm；肺中部腫瘤在X、Y、Z 方向的平均運(yùn)動(dòng)幅度分別為（2.6±1.1）mm，（7.3±3.6）mm，（4.3±2.8）mm；肺下部腫瘤在X，Y，Z 方向的平均運(yùn)動(dòng)幅度分別為（2.8±1.7）mm，（12.0±5.3）mm，（4.2±2.0）mm。

本研究中僅包含2例肺上部腫瘤，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于肺下部與肺中部腫瘤來(lái)說(shuō)，本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)結(jié)果相符合，呼吸作用下腫瘤在頭腳方向運(yùn)動(dòng)幅度最大，左右及腹背方向運(yùn)動(dòng)幅度較小。本研究建立了腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法，未考慮腫瘤呼吸運(yùn)動(dòng)中旋轉(zhuǎn)和形變，在一定程度上影響運(yùn)動(dòng)跟蹤的準(zhǔn)確性。

本研究提出了一種基于雙能X 射線透視成像的無(wú)需標(biāo)記點(diǎn)的肺部腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法。雙能透視成像設(shè)備可在不同投影角度采集呼吸周期高低能X射線圖像序列，使用自動(dòng)減影算法去除骨骼結(jié)構(gòu)獲得軟組織圖像序列。對(duì)19例肺部腫瘤病例采集的圖像進(jìn)行分析，用人工測(cè)量方法得到的結(jié)果作為參考基準(zhǔn)，驗(yàn)證了本文的腫瘤運(yùn)動(dòng)跟蹤算法計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。本研究得出的肺部腫瘤呼吸運(yùn)動(dòng)幅度的結(jié)果與文獻(xiàn)中基于其他方法得到的結(jié)果基本相符合。