林晨怡 周慧芳 姜夢達(dá) 范先群

甲狀腺相關(guān)眼病 (thyroid associated ophthalmopathy, TAO) 是最常見的眼眶自身免疫性疾病[1]。膠原和糖胺聚糖在眼眶內(nèi)沉積導(dǎo)致眼球突出、眼瞼退縮以及眼球運動障礙等臨床癥狀[2]。

識別疾病的分級分期對治療方案的選擇至關(guān)重要。2016年歐洲 Graves’眼病協(xié)作組(European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy, EUGOGO)提出指南將TAO嚴(yán)重度分為輕度、中重度和極重度，評估指標(biāo)有眼瞼退縮程度、眼球突出度、復(fù)視情況以及視神經(jīng)受壓情況等[3]。當(dāng)患者出現(xiàn)角膜損傷或視神經(jīng)受累時，歸為極重度，需及時手術(shù)以減少視神經(jīng)的不可逆損傷。嚴(yán)重度分級評估指標(biāo)繁瑣，易用性差，對視神經(jīng)受壓的評估存在滯后性。TAO的病程可分為活動期和非活動期?；顒悠趯寡字委熡蟹磻?yīng)；而非活動期對抗炎治療無效，常選擇手術(shù)治療[4]。臨床活動性評分(clinical activity score , CAS)操作簡便、快速、無創(chuàng)，是目前使用最廣泛的病程分期指標(biāo)，其局限性在于主觀性強，敏感性不足，無法動態(tài)反映疾病進展[5-8]。

核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging, MRI)具有高軟組織分辨率、多參數(shù)成像以及含水量的客觀量化等獨特優(yōu)勢，被運用于輔助TAO診療[9，10]。本文綜述了眼眶MRI序列在TAO分級分期中的應(yīng)用及進展。

一、眼眶核磁共振成像的常用序列和進展

表1系統(tǒng)比較了眼眶MRI序列的定義與優(yōu)缺點。由于掃描儀的差異、生理因素的不同以及外界環(huán)境的變化，MRI具有固有可變性，即MRI圖像的信號強度(signal intensity, SI)為相對數(shù)值，與組織的密度、分子組成不成正比。這使得SI不能用于 MRI 間的定量比較[11-13]。信號強度比(signal intensity rate, SIR)利用眼眶外不受疾病影響的組織標(biāo)準(zhǔn)化病變組織的信號強度，更客觀的評估組織病理學(xué)改變。腦白質(zhì)和顳肌常被選作標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)，其中，腦白質(zhì)可視范圍廣且信號均勻，可重復(fù)性強，使用更為普遍[14-17]。

1.T1加權(quán)序列和對比增強技術(shù)

T1加權(quán)序列顯示眼眶解剖的精細(xì)結(jié)構(gòu)，常用于測量肌肉和脂肪的徑線、面積參數(shù)以及眼球突出度[18]。

含釓造影劑能夠促進組織的縱向和橫向弛豫，釓增強T1加權(quán)成像(T1Gd)主要反映組織的血供，可區(qū)分炎性水腫和靜脈充血[19，20]。靜脈充血部位的靜脈流出減少，造影劑積聚使SIR提高[21，22]。基于TAO患者活動期和非活動期眶內(nèi)微循環(huán)的改變，T1Gd可用于輔助分期。動態(tài)增強核磁共振技術(shù)(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)為在注射造影劑前、中、后不同時間點來回重復(fù)掃描的成像技術(shù)，處理后可獲得時間-信號強度曲線(time-intensity curve，TIC)、半定量參數(shù)和定量參數(shù)。DCE-MRI的參數(shù)反映微循環(huán)結(jié)構(gòu)以及組織灌注的血流動力學(xué)情況，多用于腫瘤良惡判斷和預(yù)后[23]。在TAO診療方面，對該序列的研究仍處于早期階段，還需進一步探究各參數(shù)的臨床意義。

2.T2加權(quán)序列與脂肪抑制技術(shù)

T2弛豫時間(relaxation time, T2-RT)與組織的含水量顯著相關(guān)，可用于區(qū)分眼外肌的炎性水腫和纖維增生，炎性組織T2-RT長，在T2加權(quán)圖像上顯示為高信號[24]。

脂肪組織在T2加權(quán)圖像上同樣為高信號，對水腫、炎癥信號的解讀造成干擾[25]。短TI反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short-TI inversion recovery, STIR)利用T1和T2弛豫時間的差異抑制脂肪的高信號，是最常采用的脂肪抑制序列，在低場強、靠近金屬時以及高敏感差異組織中表現(xiàn)良好[26]。研究發(fā)現(xiàn)該序列下眼外肌的SI和SIR與TAO的病程進展、治療效果以及惡化風(fēng)險顯著相關(guān)[12，16，27]。

雖然STIR的信號測量對眼眶炎癥的全局評估有效，但Totora的研究發(fā)現(xiàn)，單一肌肉水平上，TAO患者和健康對照組之間缺乏統(tǒng)計學(xué)差異[24]。T2-mapping序列允許研究者對單個肌肉進行評估，測量值T2-RT獨立于掃描儀和序列差異而存在，是縱向與橫向比較中的常用指標(biāo)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，T2-RT對療效的評估較CAS評分敏感性更強，精確度更高[29]。但該序列的測量需手動設(shè)置感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，可能會包括肌肉-脂肪界面的偽影，導(dǎo)致測量誤差。

迭代分解水脂回波不對稱和最小二乘估計法(fast spin-echo MRI with iterative decomposition of water and fat sequences，F(xiàn)SE-IDEAL)是一種改良的三點法Dixon技術(shù)，可從水信號中分離脂肪信號，估計水分分?jǐn)?shù)和脂肪體積[30，31]。Kaichi團隊的研究發(fā)現(xiàn)眼眶脂肪的水分分?jǐn)?shù)與療效顯著相關(guān)[31]。

二、擴散加權(quán)和擴散張量序列

擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)采用快速連續(xù)的脈沖序列使水質(zhì)子磁化失相位和相位重聚，記錄水質(zhì)子的運動，而水質(zhì)子的運動受到細(xì)胞器和大分子的影響，因此DWI可以反映軟組織特征和生理功能的相關(guān)信息[32]。后處理工作站計算表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)形成ADC圖，用以表征體素的平均擴散，ADC值與DWI信號負(fù)相關(guān)。與SIR相比，ADC值測量更簡單，不需對參考組織進行另一次測量和計算[33，34]。研究發(fā)現(xiàn)，眼外肌和淚腺的ADC值與TAO的炎性活動顯著相關(guān)[35-39]。

常規(guī)DWI忽略了水質(zhì)子擴散的方向性，擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)采用張量矩陣保留組織的各向異性特征，通過分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy, FA)記錄擴散的方向；通過平均擴散系數(shù)表示擴散程度[38]。該序列不需靜脈造影，可以提供高度定向組織的微觀結(jié)構(gòu)完整性的信息，已廣泛運用于神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域[40]。研究發(fā)現(xiàn)，眼外肌的DTI參數(shù)可反映TAO的炎性活動，輔助病程分期；而視神經(jīng)的DTI參數(shù)可反映視神經(jīng)受壓缺血情況，從而輔助嚴(yán)重度分級[41-44]。

表1 眼眶核磁共振成像序列間的比較

三、 測量參數(shù)在分級分期中的應(yīng)用

在不同序列上，可測量眶內(nèi)脂肪、眼外肌、淚腺和視神經(jīng)等組織的相關(guān)參數(shù)，輔助 TAO的分級分期。相關(guān)參數(shù)的臨床意義總結(jié)在表2。

(一) 病程分期

眼外肌是TAO患者病程分期的重要參考組織。STIR SIR可定量表示眼外肌含水量，與CAS評分正相關(guān)，是免疫抑制治療或放射治療反應(yīng)的陽性預(yù)測因子[45]。Tortora和Higashiyama等團隊的研究發(fā)現(xiàn)，治療后眼外肌的高SIR與TAO惡化的風(fēng)險相關(guān)，所有出現(xiàn)惡化的病例均至少有一條眼外肌在治療后SIR超過2.5[16]。Kirsch提出，造影劑注射前后SIR的差值可用于區(qū)分活動期患者的炎性水腫和非活動期患者的靜脈充血，差值高則代表活動期的可能性大[10-21]。Politi的研究發(fā)現(xiàn)，T1Gd序列對炎癥的敏感性高于CAS評分，可以在隨訪期間描繪眼外肌的亞臨床改變[13]。Hou的團隊發(fā)現(xiàn)T2-RT對療效的反映比CAS評分更敏感，更精確：(1)T2-RT延長但CAS評分為非活動期的患者在免疫抑制治療后癥狀明顯緩解；(2)CAS評分為活動期而T2-RT正常的患者證實為眼表炎癥導(dǎo)致的假陽性分期；(3)治療中，T2-RT的縮短在CAS評分變化前出現(xiàn)[29]。

DTI的相關(guān)參數(shù)可反映肌肉結(jié)構(gòu)和強度，輔助TAO的病程分期[41，42]。Han和Cheung的研究發(fā)現(xiàn)活動期患者眼外肌的FA值降低而徑向擴散系數(shù)顯著增加[46，47]。Lingam、Politi和Kilicarslan對于眼外肌ADC在病程分期方面有相悖的意見，其推廣有待進一步驗證[35, 36, 48]。

在DCE-MRI序列上，Toshiaki的團隊發(fā)現(xiàn)眼外肌的TIC曲線與TAO的診斷和分期相關(guān)，正常對照組的曲線形態(tài)多為流出型，活動期患者的曲線多為平臺型，而非活動期患者的曲線多為漸進型[18]。

眶內(nèi)脂肪和淚腺也一定程度反映TAO的病程進展。在FSE-IDEAL序列上，Kaichi團隊的研究發(fā)現(xiàn)眶內(nèi)脂肪的水分分?jǐn)?shù)和激素療效正相關(guān)[31]。大多數(shù)TAO患者有不同程度干眼，Razek 的研究顯示TAO患者淚腺平均ADC顯著高于正常人，且活動期顯著高于靜止期，這可能與親水性糖胺聚糖積聚導(dǎo)致水分滯留、體積增大等病理變化有關(guān)。采用1.76 × 10-3mm2/s的ADC區(qū)分病程分期的正確率為82%，受試者工作特征曲線下面積為0.80[37-39]。

(二) 嚴(yán)重度分級

TAO的嚴(yán)重度分級的主要依據(jù)有眼球突出度、瞼裂高度、復(fù)視情況、軟組織損害程度以及角膜和視神經(jīng)病變情況。

T1序列的測量參數(shù)在TAO嚴(yán)重度分級中承擔(dān)主要作用。Garau等團隊的研究表明脂肪和眼外肌的徑線、體積等指標(biāo)與眼球突出度正相關(guān)[30]。Kim的研究發(fā)現(xiàn)，眶脂肪與眶骨橫截面之比和角膜中心映光點到瞼緣距離(marginal reflex distance，MRD)正相關(guān)，可反映眼瞼退縮程度；眼外肌與眶骨橫截面之比和眼球運動限制正相關(guān)，可反映復(fù)視和斜視情況[49]。

DTI的各項參數(shù)能夠量化神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，F(xiàn)A代表白質(zhì)中的纖維密度、軸突直徑和髓鞘信息，而平均擴散系數(shù)代表軸突的纖維密度。Lee的研究發(fā)現(xiàn)DTI序列可在視神經(jīng)病變癥狀出現(xiàn)之前反映視神經(jīng)壓迫和缺血情況：FA顯著增高，表觀擴散系數(shù)顯著降低[43，44]。

表2 眼眶核磁共振測量參數(shù)在甲狀腺相關(guān)眼病中的應(yīng)用

四、總結(jié)與展望

識別TAO患者的分級分期，對預(yù)防疾病進展、避免不必要的手術(shù)治療至關(guān)重要。然而，目前臨床常用的CAS評分和嚴(yán)重度分級指標(biāo)存在滯后性、主觀性以及低可比性等不足。MRI因其高軟組織分辨率，多參數(shù)成像以及無電離輻射等優(yōu)點逐漸被使用于輔助眼眶疾病的診療中。本文綜述了目前輔助TAO診療的序列進展：基于T1加權(quán)的對比增強技術(shù)；基于T2加權(quán)的脂肪抑制技術(shù)；基于水質(zhì)子運動情況的擴散加權(quán)成像和擴散張量成像。在此基礎(chǔ)上，本文還介紹了眶內(nèi)組織的測量參數(shù)在TAO分級分期中的具體應(yīng)用。眼眶MRI具有固有可變性、后處理和分析復(fù)雜以及手動測量誤差等不足，對MRI信號強度進一步標(biāo)準(zhǔn)化，實現(xiàn)自動或半自動測量，達(dá)到測量誤差最小化是未來眼眶影像學(xué)輔助疾病診療的研究方向。