馬靜 劉晨 盧嫻 龐麗敏 陸冠怡 王紅磊

摘 要 Caveolin-1是Caveolin家族成員中之一，其作為重要的支架蛋白不僅可以進(jìn)行信號(hào)傳遞，還可在膽固醇穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存、細(xì)胞周期、增殖、凋亡、癌細(xì)胞侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移等活動(dòng)中執(zhí)行多種生理功能。Caveolin-1的表達(dá)在一般疾病中發(fā)揮生物學(xué)功能，在腫瘤相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用。本文就Caveolin-1在各種常見腫瘤細(xì)胞中調(diào)控的信號(hào)通路做具體闡述。

關(guān)鍵詞 Caveolin-1 腫瘤 研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R730.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

小窩蛋白家族成員中Caveolin-1是由Clenney等于1989年首次報(bào)道的，分子量為21～24 kDa的小窩蛋白家族的成員，其廣泛分布于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，并在多種疾病中發(fā)揮重要作用，包括心血管疾病、癌癥、糖尿病等，近年來Caveolin-1作為與腫瘤關(guān)系密切的小窩蛋白家族成員之一，其在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。因此受到廣泛關(guān)注，使得Caveolin-1的功能及其與癌癥的關(guān)系成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)，本文主要對(duì)Caveolin-1在幾種腫瘤疾病中的影響進(jìn)行綜合敘述。

1 Caveolin-1生物學(xué)功能

小窩也稱為陷窩（caveolae）是細(xì)胞膜表面存在的一些瓶狀凹陷，在膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)、內(nèi)吞、胞吐等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到關(guān)鍵作用。Caveolin家族成員主要由三種蛋白質(zhì)組成：Caveolin-1、Caveolin-2和Caveolin-3，分布具有一定的差異，Caveolin-1和Caveolin-2已確定存在于大多數(shù)組織和器官中，二者可以共同表達(dá)，

以維持Caveolin-1的穩(wěn)定性及其在膜上的定位，使得Caveolin-1在細(xì)胞轉(zhuǎn)化、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞轉(zhuǎn)移和血管生成又起著重要的調(diào)節(jié)作用;Caveolin-2的定位與表達(dá)可被Caveolin-1影響，之后被相關(guān)膜區(qū)所需要;Caveolin-3可特異性存在于肌肉中，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中也偶有表達(dá)，可在組織中的胞膜窖的生物起源中起到重要作用。

在Caveolin-1相關(guān)疾病中，李媛等人研究發(fā)現(xiàn)在口腔黏膜癌變過程中SMAD蛋白家族成員中Smad4、Smad7和Caveolin-1可能存在聯(lián)系并共同發(fā)揮生物學(xué)功能。而在糖尿病模型大鼠的腎臟中發(fā)現(xiàn)Caveolin-1將會(huì)發(fā)生高表達(dá)，表明Caveolin-1可參與糖尿病的病理過程當(dāng)中。在急性肺損傷中發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1可通過抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，從而減少NO生成，激活NF- B相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)。以上研究表明，Caveolin-1在相關(guān)疾病的發(fā)展過程中，具有重要作用，也為眾多疾病的治療提供思路。

2 Caveolin-1在腫瘤疾病中的作用

Caveolin-1通過發(fā)生磷酸化、去磷酸化等途徑與諸多相關(guān)信號(hào)分子相互作用，從而控制腫瘤細(xì)胞的凋亡、黏附、增殖等進(jìn)程。相關(guān)研究表明Caveolin-1在神經(jīng)元以及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等多種腫瘤疾病中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌疾病中，Caveolin-1通過乳腺癌細(xì)胞膜上的表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）或人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （HER2）誘導(dǎo)發(fā)生有絲分裂，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移、轉(zhuǎn)移等諸多過程，此外Caveolin-1還可通過雌激素受體、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 （TGF- ）和mTOR等多種信號(hào)途徑調(diào)控乳腺癌的發(fā)生。在前列腺癌中，檢測(cè)到Caveolin-1的高表達(dá)，而在良性前列腺增生中的表達(dá)則顯著降低，這可能與支架蛋白磷酸化和去磷酸化及多種信號(hào)通路的相互作用、基因突變和啟動(dòng)子甲基化有關(guān)。此外Caveolin-1可通過與VEGF、TGF- 1等轉(zhuǎn)移分子的相互作用，上調(diào)前列腺癌細(xì)胞中PI3K-Akt信號(hào)通路磷酸化水平，導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Caveolin-1的缺乏在誘導(dǎo)肺纖維化進(jìn)程中非常重要，Caveolin-1上調(diào)可顯著減輕肺纖維化，Chen等人在肺癌疾病中發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌組的Caveolin-1表達(dá)顯著增高。Caveolin-1表達(dá)下降能促進(jìn)胃癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的活化，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生，而Caveolin-1表達(dá)上調(diào)，則可促進(jìn)核因子受體活化因子（RANK）及其配體核因子受體活化因子配體（RANKL）的產(chǎn)生，并伴有Caveolin-1的活化和脂質(zhì)筏的聚集，誘導(dǎo)了胃癌細(xì)胞的遷移，為胃癌的新治療提供潛在的藥物靶點(diǎn)。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，發(fā)現(xiàn)患者的臨床病理表現(xiàn)和預(yù)后都與miR-107的高表達(dá)密切關(guān)系，而miR-107的表達(dá)失調(diào)可通過抑制Caveolin-1表達(dá)及PI3K / Akt信號(hào)通路傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制PDAC的進(jìn)一步轉(zhuǎn)移，達(dá)到治療的效果。因此恢復(fù)Caveolin-1在間質(zhì)表達(dá)可能是提高胰腺癌化療敏感性的另一種可能的治療策略。

3小結(jié)及展望

盡管Caveolin-1參與介導(dǎo)的相關(guān)腫瘤疾病的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，但它作為一個(gè)潛在有價(jià)值的治療靶點(diǎn)值得我們進(jìn)一步深入探討。由于Caveolin-1在不同的組織學(xué)類型、腫瘤分期和分布上具有雙重作用，利用Caveolin-1的治療將根據(jù)患者的具體情況有所不同，我們有理由期待針對(duì)Caveolin-1的個(gè)體化藥物治療腫瘤可能成為未來的趨勢(shì)。

*通訊作者：王紅磊

基金項(xiàng)目：廣西自治區(qū)教育廳廣西高校中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目（KY2016LX135）;廣西自治區(qū)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（201813643026）;廣西中醫(yī)藥大學(xué)青年基金（LX14002）;廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西一流學(xué)科建設(shè)開放課題項(xiàng)（2019XK087）;廣西中醫(yī)藥大學(xué)科研創(chuàng)新項(xiàng)目（2019DXS06）。

作者簡(jiǎn)介：馬靜（1980.03-），女，山東人，講師，主要研究領(lǐng)域中草藥抗癌機(jī)制研究;通訊作者簡(jiǎn)介：王紅磊（1995.02-），男，河南人，碩士在讀，主要研究領(lǐng)域?yàn)槟X損傷疾病研究。

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