金占強，于騰飛，何文*，馮浩

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院超聲科，北京 100050；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲科，廣西桂林 541001；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100050；*通訊作者 何文 ttyyus@sina.com

腦出血相關(guān)的不良功能預(yù)后取決于腦組織破壞和血腫壓迫、血腫擴大引起的原發(fā)性腦損傷，以及因血腫周圍水腫（perihematomal edema，PHE）形成所致顱內(nèi)壓增高和腦疝形成所致繼發(fā)性損傷的共同作用[1-2]。盡管血腫體積及隨后出現(xiàn)的血腫擴大是決定腦出血患者功能預(yù)后的關(guān)鍵因素，但PHE 形成以及由此產(chǎn)生的顱內(nèi)壓增高或腦積水也是導(dǎo)致患者死亡和殘疾的重要危險因素[3]。目前對于PHE 與腦出血患者功能預(yù)后的相關(guān)性尚存在爭議。采用超聲灌注成像（ultrasound perfusion imaging，UPI）對腦出血患者PHE 血流灌注進行評價，并與計算機斷層灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）對照的研究鮮有報道。本研究針對腦出血患者PHE的血流灌注，明確其早期灌注減少情況，并探討UPI與CTP參數(shù)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年7月—2017年10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科住院治療的腦出血患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①成人原發(fā)性腦出血；②發(fā)病6 h 內(nèi)經(jīng)CT平掃證實；③發(fā)病24～72 h 至少行1次CT檢查；④發(fā)病24～72 h 行CTP和UPI檢查，且檢查相隔時間不超過2～3 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腦出血，如動靜脈畸形、動脈瘤等；②創(chuàng)傷或嚴(yán)重意識障礙；③原發(fā)性腦室內(nèi)出血；④復(fù)查CT 前行外科血腫清除術(shù)；⑤顳骨窗透聲條件不足。最終納入59例腦出血患者（腦出血組），其中女12例，男47例；年齡29～72歲，平均（52.4±10.3）歲。依據(jù)改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分進行分組[4]，38例評分≤2 分患者預(yù)后良好（預(yù)后良好組）；21例評分≥3 分患者預(yù)后不良（預(yù)后不良組）。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄患者的性別、年齡、一般體征（心率、血壓等）、不良習(xí)慣（吸煙、飲酒等）、既往史（腦卒中、急性冠狀動脈事件等）和用藥史（抗高血壓藥、抗凝劑等）。收集患者的血糖、血脂及凝血功能等生化檢查相關(guān)指標(biāo)。

1.3 檢查方法 經(jīng)顱彩色多普勒超聲（transcranial color-code sonography，TCCS）及經(jīng)顱超聲造影（contrast-enhanced transcranial color-code sonography，CE-TCCS）由一名擅長腦血管疾病的超聲醫(yī)師采用雙盲法完成。應(yīng)用飛利浦iU 22 高分辨率超聲診斷儀，選用低頻（1～3 MHz）相控陣探頭。患者取仰臥位，頭偏向一側(cè)，經(jīng)顳骨窗掃查。通常選取同側(cè)顳骨窗（出血側(cè)）探查。透聲窗條件不足而造成同側(cè)顳骨窗無法顯示血腫時，則選取對側(cè)顳骨窗進行探查；清晰顯示血腫時，測量其左右徑（A）、上下徑（B）和前后徑（C），計算其體積（V），即V=A×B×C/2，并觀察血腫周圍低回聲區(qū)（水腫）及其范圍（圖1A）。

在獲得最佳灰階圖像后，切換至造影模式，調(diào)節(jié)機械指數(shù)、檢查深度、聚焦等儀器條件以獲得最佳腦血流灌注圖像。經(jīng)肘靜脈團注造影劑聲諾維2.5 ml。獲取90 s 動態(tài)造影圖像并存儲。利用時間-強度曲線（TIC）定量評估PHE（血腫邊緣1 cm 范圍內(nèi)）及水腫周圍正常腦組織的血流灌注（圖1B）。在血腫周圍水腫區(qū)選擇3個感興趣區(qū)（ROI），分別獲得3個ROI內(nèi)的造影劑到達時間（time to arrival，TTA）、達峰時間（time to peak，TTP）和絕對峰值強度（absolute peak intensity，API），分別取上述3項參數(shù)的平均值進行分析。水腫周圍腦組織選擇一個ROI 獲得上述參數(shù)進行分析。

CTP 檢查應(yīng)用GE Revolution 128 排螺旋CT掃描儀。患者取仰臥位，首先進行全腦常規(guī)CT掃描，層厚5 mm，確定出血部位、出血量及PHE 寬度（圖1C）。在平掃圖像上測量血腫體積，PHE絕對體積=（血腫體積+血腫周圍低密度區(qū)體積）－血腫體積；PHE 相對體積=PHE絕對體積/血腫體積。以血腫最大層面為中心進行灌注成像掃描，以大腦前動脈為輸入動脈，上矢狀竇為輸出靜脈選取ROI，獲取腦血流量（cerebral blood flow，CBF）及腦血容量（cerebral blood volume，CBV）圖，并記錄相應(yīng)的數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件，正態(tài)性檢驗采用Shapiro-Wilk 檢驗。血腫體積、PHE絕對體積等非正態(tài)分布變量以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；增強參數(shù)等正態(tài)分布變量以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。血腫體積與PHE體積的相關(guān)性、體積（血腫、水腫）與血腫周圍水腫區(qū)增強參數(shù)TTA、TTP、API的相關(guān)性均采用Spearman 相關(guān)分析；血腫、水腫體積與腦出血患者功能預(yù)后的相關(guān)性采用偏相關(guān)分析；TTP與CBF、CBV的相關(guān)性采用多元線性回歸分析。P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 男，38歲，基底節(jié)腦出血后72 h 血腫及PHE 灰階圖像。血腫呈低回聲（箭頭），與其周圍低回聲水腫區(qū)界限清晰（箭，A）；超聲造影增強圖像示ROI位置，紅色、黃色及粉藍色為PHE的ROI，紫色為水腫周圍正常腦組織ROI（B）；血腫（星號）及PHE 均呈低密度，兩者界限分解欠清（箭，C）

2 結(jié)果

2.1 CT檢查結(jié)果 CT測得腦出血患者血腫體積為11.58（7.72，18.20）ml，PHE絕對體積為12.90（8.18，24.48）ml，相對體積為1.28（0.72，2.12）。不同預(yù)后患者血腫體積和PHE體積見表1。預(yù)后良好組和預(yù)后不良組血腫體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；但兩組PHE絕對和相對體積差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表1 CT平掃測得腦出血患者血腫體積和血腫周圍水腫體積比較[M（P25，P75）]

Spearman 相關(guān)分析顯示，PHE絕對體積與血腫體積呈正相關(guān)（r=0.346，P=0.007），而PHE 相對體積與血腫體積呈負(fù)相關(guān)（r=-0.500，P=0.000）。偏相關(guān)分析顯示，血腫體積與腦出血患者功能預(yù)后無顯著相關(guān)性（r=0.043，P=0.748）；但PHE絕對體積與相對體積與功能預(yù)后均具有相關(guān)性（r=0.321，P=0.014；r=0.359，P=0.006）。

2.2 UPI檢查結(jié)果 腦出血組、預(yù)后良好組及預(yù)后不良組血腫周圍水腫區(qū)TTA、TTP 均較水腫周圍腦組織明顯延長，API較水腫周圍腦組織明顯降低，見表2及圖2、3。Spearman 相關(guān)分析顯示，PHE絕對體積和相對體積與TTA無相關(guān)性（r=0.048、-0.100，P>0.05），而與TTP（r=0.603、-0.302，P<0.05）及API（r=-0.377、0.318，P<0.05）具有相關(guān)性；血腫體積與TTA、TTP及API均無相關(guān)性（r=0.131、0.206、-0.137，P>0.05）。UPI參數(shù)API與CTP參數(shù)CBF、CBV的多元線性回歸表明，API與CBF、CBV 呈線性相關(guān)（F=4.447，P=0.016），見圖4。

表2 腦出血患者血腫周圍水腫區(qū)域與水腫周圍正常腦組織UPI參數(shù)比較（±s）

表2 腦出血患者血腫周圍水腫區(qū)域與水腫周圍正常腦組織UPI參數(shù)比較（±s）

分組例數(shù) UPI 參數(shù) 血腫周圍水腫區(qū) 水腫周圍正常腦組織 t值 P值 TTA（s）13.51±5.66 11.07±3.99 2.708 0.008 腦出血組 59 TTP（s）21.15±6.25 18.13±5.78 2.720 0.008 API（dB）6.95±2.96 9.34±4.07 3.605 0.000 TTA（s）12.46±5.39 11.21±4.12 1.422 0.158 預(yù)后良好組 38 TTP（s）19.62±6.42 18.35±5.63 1.150 0.253 API（dB）7.95±3.46 9.45±4.29 2.082 0.04 預(yù)后不良組 21 TTA（s）14.41±5.13 11.45±4.18 3.433 0.001 TTP（s）22.18±6.99 18.54±5.75 3.087 0.003 API（dB）6.15±2.96 9.38±4.11 4.894 0.000

圖2 男，62歲，基底節(jié)出血，90天mRS 評分良好功能預(yù)后的腦出血影像圖。發(fā)病48 h CT平掃示高密度血腫及其周圍低密度水腫，后者與周圍腦組織界限清晰（A）；CT 灌注血流量和血流容積圖分別顯示正常腦組織、血腫周圍水腫及血腫血流灌注，灌注程度依次降低（B、C）；與圖A相對應(yīng)的經(jīng)顱超聲灰階圖像顯示高回聲血腫（箭頭）及低回聲水腫（箭），兩者界限清晰（D）；超聲造影及時間-強度曲線示水腫周圍腦組織造影劑TTA 早于血腫周圍水腫；周圍腦組織API 大于水腫組織；而增強TTP 在血腫周圍水腫不同位置和周圍腦組織快慢不一（E、F）

圖3 男，52歲，基底節(jié)出血，90天mRS 評分不良功能預(yù)后的腦出血影像圖。發(fā)病24 h CT平掃示高密度血腫及其周圍低密度水腫，后者與周圍腦組織界限清晰（A）；CT 灌注血流量和血流容積圖分別顯示正常腦組織、血腫周圍水腫及血腫血流灌注，灌注程度依次降低（B、C）；與圖A相對應(yīng)的經(jīng)顱超聲灰階圖像顯示低回聲血腫（箭頭）及低回聲水腫（箭），兩者界限不清（D）；超聲造影及時間-強度曲線圖像示水腫周圍腦組織造影劑TTA 早于血腫周圍水腫；周圍腦組織API 大于水腫組織；周圍腦組織增強TTP 快于血腫周圍水腫（E、F）

圖4 UPI參數(shù)API與CTP參數(shù)CBF、CBV多元線性回歸直方圖（A）與標(biāo)準(zhǔn)化殘差正態(tài)P-P 圖（B）

3 討論

繼發(fā)性損傷可以引起腦組織腫脹、神經(jīng)功能障礙和殘疾，甚至死亡[5-7]。PHE是腦出血后延遲性神經(jīng)功能障礙的促進因素[8-10]，其在腦出血發(fā)病3 h后即開始出現(xiàn)，發(fā)病24 h 內(nèi)幾乎所有患者出現(xiàn)PHE絕對體積增加[11-12]。然而，血腫體積及PHE 之間的相關(guān)性在不同研究間存在較大差異[13-14]。盡管血腫體積和PHE體積均非不良功能預(yù)后的決定因素，但PHE體積與不良功能預(yù)后的關(guān)系尚存在爭議[2,5,7,12]。有研究發(fā)現(xiàn)，在血腫體積增大的患者中，其PHE體積也相對較大，且PHE絕對體積增大及不良功能預(yù)后的風(fēng)險也增加[11]。本研究以出血24～72 h的患者為研究對象，且在發(fā)病后6 h 行首次CT檢查，結(jié)果顯示血腫體積與PHE體積具有相關(guān)性，PHE體積與功能預(yù)后均具有相關(guān)性，但血腫體積與功能預(yù)后無顯著相關(guān)性，上述結(jié)果提示PHE 與血腫體積是否存在相關(guān)性可能取決于腦出血患者癥狀出現(xiàn)的時間以及首次CT檢查的時間。

既往研究證實，PHE體積與不良功能預(yù)后相關(guān)，且這種相關(guān)性具有位置依賴性和體積依賴性，即少-中量出血或血腫位于基底節(jié)更容易出現(xiàn)不良功能預(yù)后，基底節(jié)出血比腦葉出血患者的功能預(yù)后更差[15-16]。此外，PHE體積對功能預(yù)后的影響取決于血腫體積。本研究中出血量較少（<30 ml）的患者占94.9%（56/59）；而在不良功能預(yù)后患者中，出血量較少者占95.2%（20/21）。另外，不良功能預(yù)后患者中，血腫位于基底節(jié)6例，占基底節(jié)出血患者總數(shù)的25.0%（6/24）。本研究中，基底節(jié)血腫和不良功能預(yù)后之間無明顯的內(nèi)在聯(lián)系，可能與樣本量大小、研究人群及血腫大小有關(guān)。在較小血腫體積的情況下，PHE 對患者功能預(yù)后產(chǎn)生更大影響的原因主要是：第一，血腫體積是腦出血患者病死率的重要預(yù)測指標(biāo)，90%的死亡患者出血量超過30 ml，提示在血腫體積較大的患者，PHE 可能獨立影響功能預(yù)后的作用較小。第二，較小的血腫往往會出現(xiàn)明顯的與血腫體積相關(guān)的水腫，因此在多項影響因素共同作用下，PHE 獨立影響功能預(yù)后的作用更大。因此，PHE 與功能預(yù)后之間的關(guān)系在少量出血的腦出血患者中的結(jié)果表明，較小的血腫體積可能驅(qū)動了PHE 對患者功能預(yù)后的整體影響。此外，本組7例患者出血發(fā)生在腦葉，且其血腫體積和PHE絕對體積均較大，其中僅1例發(fā)生不良功能預(yù)后，提示不同研究結(jié)果的差異可能受樣本量大小、回顧性分析、評價指標(biāo)不同或者評價指標(biāo)具有局限性等因素的影響。

CTP 評價參數(shù)中，CBV 反映ROI內(nèi)大血管及毛細(xì)血管的血管床容積；CBF 反映單位時間流經(jīng)ROI內(nèi)血管的血流量。CE-TCCS 評價參數(shù)API 指造影劑到達ROI內(nèi)的最大劑量，與ROI內(nèi)的平均血容量成正比，可反映局部組織的血流量。故可比較API與CBF、CBV的相關(guān)性。本研究顯示，API與CBF、CBV 呈線性相關(guān)，表明CEUS 在評價腦出血患者腦血流灌注方面可與CT 灌注成像相當(dāng)；而CE-TCCS 具有實時動態(tài)、經(jīng)濟無創(chuàng)、可床邊實施及造影劑過敏發(fā)生率極低等優(yōu)勢，可在臨床上推廣應(yīng)用。本研究中，根據(jù)CETCCS 圖像上血腫周圍不同增強程度選擇3個ROI評價PHE的血流灌注，可更全面地分析PHE 不同位置之間血流灌注狀態(tài)的差異。同時，PHE 不同區(qū)域血流灌注水平低于水腫周圍正常腦組織。此外，對于預(yù)后良好的患者，在PHE和水腫周圍腦組織的CETCCS增強參數(shù)中，僅API 存在顯著差異；而在預(yù)后不良的患者中，TTA、TTP及API均存在顯著差異。以上結(jié)果表明，CE-TCCS增強參數(shù)可作為預(yù)測腦出血患者功能預(yù)后的可靠指標(biāo)。

本研究存在一定的局限性。首先，納入病情較重的患者較少，且在患者選擇上存在偏倚。因此，基線血腫體積較低，可能使研究結(jié)果缺乏普遍性，對結(jié)果進行解釋時應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。其次，本研究選擇了多個時間窗測量PHE體積，但未對PHE體積進行連續(xù)監(jiān)測，未反映PHE體積增長率及增長速度對患者功能預(yù)后的影響。最后，在PHE 區(qū)ROI的選擇上，以PHE區(qū)增強程度為主要參考指標(biāo)，且ROI大小不統(tǒng)一，使得不同腦出血患者間的增強參數(shù)缺乏可比性。在今后的研究中將進一步優(yōu)化研究設(shè)計，對本研究結(jié)果進行驗證和補充。

總之，腦出血患者PHE 區(qū)存在明顯的低灌注顯像。利用CE-TCCS可以較準(zhǔn)確地識別PHE 及其范圍，并對其內(nèi)血流灌注進行評價。API可以作為反映腦出血患者腦血流變化的可靠指標(biāo)。PHE 對患者功能預(yù)后有重要影響，尤其是對于少量及中量出血患者。