孫桂芝，崔明湖，都萌萌，武曉銳，張?zhí)m蘭，張書懂

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256600

抑郁障礙以持續(xù)的情緒低落、興趣減退為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)伴有相應(yīng)的認(rèn)知和行為改變。抑郁障礙患病率高，致殘率高，社會(huì)負(fù)擔(dān)重，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全球約有3.5億抑郁障礙患者[1]。Lim等[2]2018年的調(diào)查結(jié)果表明，全球抑郁障礙的時(shí)點(diǎn)患病率和終生患病率分別為12.9%和10.8%。研究顯示，抗抑郁藥物能夠改善抑郁障礙患者的抑郁情緒和社會(huì)功能[2-3]，目前臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥多為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SNRIs），阿戈美拉汀是褪黑素MT1/MT2受體激動(dòng)劑和5-HT2C受體拮抗劑，是一種新型抗抑郁藥物[4-5]，阿戈美拉汀與安慰劑[6]及其他抗抑郁藥[7]的對(duì)照研究表明阿戈美拉汀具有抗抑郁作用且耐受性較好[3]，然而關(guān)于阿戈美拉汀的有效性和安全性還存在爭(zhēng)議[8]，抗抑郁藥的治療效果受許多因素影響，而既往的研究多為反復(fù)發(fā)作抑郁障礙患者，且易受藥物治療的影響，故本研究納入的文章均以首發(fā)抑郁障礙患者為研究對(duì)象，比較阿戈美拉汀與SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物對(duì)首發(fā)抑郁障礙的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為首發(fā)抑郁障礙患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）、《國(guó)際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）或《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第 3版）》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3）；②無其他嚴(yán)重精神或軀體疾病；③研究設(shè)計(jì)類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④研究組采用阿戈美拉汀抗抑郁治療，對(duì)照組采用SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物治療，可使用苯二氮?類藥物改善睡眠，不能應(yīng)用其他抗精神病或心境穩(wěn)定劑等；⑤結(jié)局指標(biāo)為漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）評(píng)分；⑥中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)信息不完整或數(shù)據(jù)有誤；②綜述或個(gè)案分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)文獻(xiàn)；③基線期組間資料（年齡、性別、抑郁量表評(píng)分等）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

根據(jù)抗抑郁藥阿戈美拉汀的上市和臨床應(yīng)用時(shí)間，檢索發(fā)表于自2005年1月1日-2019年12月31日的文獻(xiàn)。中文文獻(xiàn)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索主題詞或關(guān)鍵詞為抑郁障礙/抑郁癥/首發(fā)抑郁障礙、阿戈美拉汀/阿美寧/維度新；英文文獻(xiàn)檢索PubMed、Web of Science（SCI）數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為First-episode depression/depression、agomelatine。對(duì)所檢文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)展檢索，以減少漏檢。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，若遇分歧則共同討論決定。采用自制數(shù)據(jù)表提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、對(duì)照組所用藥物及劑量、治療時(shí)間、HAMD-17評(píng)分、副作用。

按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估工具中所列內(nèi)容對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包含隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性研究報(bào)告結(jié)果及其他偏移。由兩名研究者對(duì)納入文獻(xiàn)獨(dú)立評(píng)價(jià)，如遇分歧則由所有研究者共同討論決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。療效性評(píng)價(jià)應(yīng)用連續(xù)性變量進(jìn)行分析，藥物副作用應(yīng)用二分類變量進(jìn)行Meta分析。采用I2和χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%且P＞0.1時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥50%或P≤0.1采用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥75%，根據(jù)研究對(duì)象和研究方法的不同進(jìn)行亞組分析并探討異質(zhì)性來源。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索獲得英文文獻(xiàn)918篇，中文文獻(xiàn)303篇。通過閱讀摘要和全文篩選，最終納入12篇[9-20]，其中中文文獻(xiàn)10篇，英文文獻(xiàn)2篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的12項(xiàng)研究樣本量共932例，其中研究組466例，對(duì)照組466例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入研究均為隨機(jī)對(duì)照研究，其中有3篇[9-10，15]文獻(xiàn)對(duì)盲法進(jìn)行了說明，納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 兩類藥物療效性評(píng)價(jià)

2.3.1 HAMD-17評(píng)分比較

以HAMD-17評(píng)定療效，12項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性（I2=83%，P＜0.01）。Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組與SSRIs/SNRIs組HAMD-17評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.31，95%CI：-1.55～-1.07，Z=10.77，P＜0.01），阿戈美拉汀組療效更好。見圖2。

圖2 療效評(píng)價(jià)的Meta分析森林圖

2.3.2 亞組分析

2.3.2.1 按藥物種類的亞組分析

因?qū)φ战M所用藥物不同，治療觀察時(shí)間不同，故研究的異質(zhì)性較大。根據(jù)對(duì)照組采用抗抑郁藥物的種類進(jìn)行亞組分析。

3項(xiàng)以氟西汀為對(duì)照的研究之間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.48），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于氟西汀組，HAMD-17評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.22，95%CI：-1.66～-0.77，Z=5.30，P＜0.01）。

2項(xiàng)以度洛西汀為對(duì)照的研究之間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.37），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于度洛西汀組，HAMD-17評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.88，95%CI：-1.26～-0.50，Z=4.49，P＜0.01）。

3項(xiàng)以帕羅西汀為對(duì)照的研究之間異質(zhì)性較大（I2=89%，P＜0.01），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于帕羅西汀組，HAMD-17評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.58，95%CI：-3.10～-2.05，Z=9.56，P＜0.01）。

2項(xiàng)以草酸艾司西酞普蘭為對(duì)照的研究異質(zhì)性較大（I2=92%，P＜0.01），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于帕羅西汀組，HAMD-17評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.07，95%CI：-1.85～-0.35，Z=2.68，P=0.007）。

以舍曲林[18]和文拉法辛[10]為對(duì)照的研究與阿戈美拉汀組治療效果相當(dāng)，Meta分析結(jié)果顯示，治療后HAMD-17評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（舍曲林：SMD=-0.28，95%CI：-1.60～1.04，Z=0.42，P=0.68；文拉法辛：SMD=0.70，95%CI：-2.61～4.01，Z=0.42，P=0.68）。見圖3。

圖3 不同對(duì)照藥物療效評(píng)價(jià)的亞組分析森林圖

2.3.2.2 按觀察時(shí)間的亞組分析

根據(jù)研究觀察時(shí)間不同進(jìn)行亞組分析，分為觀察時(shí)間6周組、8周組。6項(xiàng)觀察時(shí)間為6周的對(duì)照研究之間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.46），Meta分析結(jié)果顯示治療后阿戈美拉汀組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，HAMD-17評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.98，95%CI：-1.27～-0.70，Z=6.78，P＜0.01）。4項(xiàng)觀察時(shí)間為8周的對(duì)照研究之間異質(zhì)性較大（I2=92%，P＜0.01），Meta分析結(jié)果顯示，治療后阿戈美拉汀組療效優(yōu)于對(duì)照組，HAMD-17評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.34，95%CI：-2.86～-1.82，Z=8.82，P＜0.01）。見圖4。

圖4 不同觀察時(shí)間療效評(píng)價(jià)的亞組分析森林圖

2.4 副作用分析

納入的12項(xiàng)研究中有11項(xiàng)研究進(jìn)行了副作用的評(píng)定。Meta分析結(jié)果顯示，該11[10-20]項(xiàng)研究同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.93），阿戈美拉汀組發(fā)生副作用的例數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.63，95%CI：0.49～0.80，Z=3.73，P＜0.01）。見圖5。

圖5 副作用評(píng)價(jià)的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究對(duì)阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁障礙患者的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，比較阿戈美拉汀與SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物的治療效果。首發(fā)抑郁障礙患者入組前未服用任何抗抑郁藥物，避免了藥物和反復(fù)發(fā)作的影響，治療前組間基線資料無明顯差異，能較好地比較其治療效果和副作用。

納入的12項(xiàng)研究中，總體分析或亞組分析均表明阿戈美拉汀的治療效果優(yōu)于其他抗抑郁藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；或與其他抗抑郁藥效果相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿戈美拉汀與安慰劑及其他抗抑郁藥物的對(duì)照研究中均顯示阿戈美拉汀有抗抑郁作用[3]。

阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，對(duì)抑郁和焦慮都有較好的治療作用[3]。阿戈美拉汀主要通過激動(dòng)褪黑素MT1/MT2受體和選擇性拮抗5-HT2C受體起作用，并且對(duì)單胺遞質(zhì)系統(tǒng)沒有明顯影響[21-22]。在抑郁障礙的治療中，激動(dòng)褪黑素受體主要與調(diào)節(jié)生物節(jié)律有關(guān)[3]。5-HT2C受體能夠抑制多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE）的釋放，拮抗5-HT2C受體則阻斷了原先的抑制功能，引起DA和NE的釋放，增加其細(xì)胞外水平而增加抗抑郁效果[22-23]。同時(shí)，神經(jīng)可塑性和細(xì)胞順應(yīng)性的損害被認(rèn)為是抑郁障礙發(fā)病的主要生物學(xué)理論之一，多項(xiàng)臨床研究也表明阿戈美拉汀能夠促進(jìn)神經(jīng)形成，增加海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BNDF）的水平，并減少急性應(yīng)激引起的前額葉皮質(zhì)谷氨酸（Clu）的釋放[24-25]。綜上所述，阿戈美拉汀能夠調(diào)節(jié)DA、NE和Clu的分泌和釋放，從而改善抑郁癥狀，與本研究得出的阿戈美拉汀有助于改善抑郁癥狀的結(jié)果一致。

副反應(yīng)方面，阿戈美拉汀與SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物相比，阿戈美拉汀的副作用更少。這可能與阿戈美拉汀的作用機(jī)制有關(guān)，阿戈美拉汀主要通過激動(dòng)褪黑素MT1/MT2受體和選擇性拮抗5-HT2C受體起作用，不會(huì)明顯增加5-HT的水平，而SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物會(huì)增加5-HT的水平，易引起胃腸道反應(yīng)、頭痛、性功能障礙、精神運(yùn)動(dòng)性激越、體重增加等副作用甚至有發(fā)生5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

綜上所述，阿戈美拉汀對(duì)首發(fā)抑郁障礙的效果優(yōu)于SSRIs/SNRIs類抗抑郁藥物或者與其藥效相當(dāng)，且安全性更好。然而由于納入的外文文獻(xiàn)較少，并且納入的中文文獻(xiàn)因?qū)φ账幬锊煌瑢?dǎo)致研究之間異質(zhì)性較大，且亞組分析中每組的對(duì)照藥物文獻(xiàn)較少，可能在一定程度上影響了結(jié)果的可靠性，所以之后需要更多隨機(jī)對(duì)照研究來綜合分析阿戈美拉汀在抗抑郁治療中的效果和安全性。