許 翔，劉新秀*，陳 玲，曾錦樹，葉新鮮，黃小花，魏凌琳，包中濤

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲影像科，福建 福州 350005；2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲影像科，福建 廈門 361003)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)指孕婦妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，是妊娠期最常見合并癥之一[1]，在我國(guó)發(fā)病率已達(dá)17.5%～18.9%[2]，對(duì)母胎影響極大。中華醫(yī)學(xué)會(huì)及美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)等組織均發(fā)布了相關(guān)診療和管理指南[3-5]，強(qiáng)調(diào)監(jiān)測(cè)和控制孕婦血糖，但未提及監(jiān)測(cè)血管內(nèi)皮功能的必要性。糖尿病可損害血管內(nèi)皮功能而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，引發(fā)心腦血管疾病[6]。評(píng)估GDM所致一過性高血糖是否造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能永久性損害具有重要臨床價(jià)值。本研究采用內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)血管擴(kuò)張(flow-mediated dilation, FMD)技術(shù)檢測(cè)GDM孕婦孕前至產(chǎn)后肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能變化，觀察GDM對(duì)孕婦血管內(nèi)皮功能的影響及FMD技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年11月—2019年6月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受妊娠相關(guān)全程檢查[包括孕前、孕中期(孕24～28周)及產(chǎn)后12周后(產(chǎn)后第13～16周)]的34例GDM單胎妊娠初產(chǎn)婦(觀察組)和29名正常單胎妊娠初產(chǎn)婦(對(duì)照組)，采集其血管內(nèi)皮功能檢測(cè)數(shù)據(jù)。參照《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[1]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)中任何一項(xiàng)血糖達(dá)到或超過診斷標(biāo)準(zhǔn)；②治療后妊娠期餐前及餐后2 h血糖值分別≤5.3 mmol/L和≤6.7 mmol/L；③產(chǎn)后6～12周隨訪75 g OGTT結(jié)果正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①吸煙者；②孕前無糖尿病、心血管疾病、腎病，妊娠期合并高血壓疾病等其他并發(fā)癥；③多胎妊娠。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(閩醫(yī)大附一倫理醫(yī)技審[2016]122號(hào))，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Aloka-α10型彩色多普勒超聲診斷儀，頻率7.0～12.0 MHz線陣探頭，配備探頭固定支架，以FMD成像技術(shù)檢測(cè)FMD值[7-8]。先于心室舒張末期測(cè)量肱動(dòng)脈前后內(nèi)膜間距離，即Dd1，代表右側(cè)肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑；再行反應(yīng)性充血試驗(yàn)，以加壓袖帶于前臂近腕關(guān)節(jié)處充氣加壓(收縮壓+50 mmHg)，持續(xù)阻斷血流5 min后迅速減壓，并跟蹤測(cè)量肱動(dòng)脈舒張期末期最大內(nèi)徑，即Dd2；最后根據(jù)公式FMD(%)=(Dd2-Dd1)/Dd1×100%自動(dòng)計(jì)算FMD值(圖1)。記錄所有孕婦孕前、孕中期(孕24～28周)及產(chǎn)后12周后(產(chǎn)后第13～16周)3個(gè)點(diǎn)的FMD值及臨床資料，包括年齡、心率、體質(zhì)量指數(shù)(bady mass index, BMI)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)及OGTT結(jié)果。

圖1 檢測(cè)GDM孕婦右側(cè)肱動(dòng)脈FMD值示意圖

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2組臨床資料差異；以重復(fù)測(cè)量方差分析比較組間及組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)FMD值的差異，采用單因素方差分析LSD法進(jìn)行兩兩比較。對(duì)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行KMO和Bartlett檢驗(yàn)后，對(duì)FMD值的影響因素進(jìn)行主成分分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間臨床資料比較 組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.59，P=0.12)。對(duì)照組孕前BMI[(21.41±1.56)kg/m2]小于觀察組[(24.09±0.99) kg/m2,t=5.60，P<0.05)。2組孕中期心率、SBP、TC、TG、空腹血糖及OGTT結(jié)果中的服糖后1 h血糖差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，其余各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組臨床資料比較(±s)

表1 2組臨床資料比較(±s)

組別心率(次/min)孕前孕中期產(chǎn)后12周SBP(mmHg)孕前孕中期產(chǎn)后12周觀察組(n=29)71.53±3.3586.27±5.3071.60±3.90107.87±4.36118.07±3.79110.40±4.46對(duì)照組(n=34)67.53±4.6975.40±3.8970.07±5.69104.87±4.71113.13±2.85105.20±5.74t/F值2.076.410.690.964.031.55P值0.05<0.050.500.35<0.050.13組別DBP(mmHg)孕前孕中期產(chǎn)后12周TC(mmol/L)孕前孕中期產(chǎn)后12周觀察組(n=29)70.17±4.5377.07±3.2671.22±4.165.12±0.655.39±0.305.35±0.67對(duì)照組(n=34)69.07±4.8874.53±2.8870.07±4.044.89±0.564.92±0.265.09±0.54t/F值0.572.260.491.074.581.16P值0.580.030.630.29<0.050.26組別TG(mmol/L)孕前孕中期產(chǎn)后12周空腹血糖(mmol/L)孕前孕中期產(chǎn)后12周觀察組(n=29)1.12±0.381.80±0.241.50±0.244.22±0.356.39±0.564.33±0.25對(duì)照組(n=34)1.09±0.411.10±0.181.30±0.323.95±0.454.29±0.57-t/F值0.898.991.481.8410.21-P值0.38<0.050.150.08<0.05-組別服糖后1 h血糖(mmol/L)孕前孕中期產(chǎn)后12周服糖后2 h血糖(mmol/L)孕前孕中期產(chǎn)后12周觀察組(n=29)-8.78±0.418.29±0.80-7.48±0.557.18±0.68對(duì)照組(n=34)-8.26±0.77--7.05±0.57-t/F值-2.31--2.08-P值-0.03--0.05-

2.2 組內(nèi)及組間FMD值比較 2組不同時(shí)期FMD值均呈先降后升趨勢(shì)。觀察組(F=85.50)及對(duì)照組(F=89.59)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)FMD值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組孕前期FMD值高于孕中期及產(chǎn)后12周(P均<0.05)，而孕中期FMD值低于產(chǎn)后12周(P=0.04)。對(duì)照組孕中期FMD值低于孕前期及產(chǎn)后12周(P均<0.05)，孕前期和產(chǎn)后12周FMD值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.22)。2組間3個(gè)時(shí)間點(diǎn)FMD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=39.01，P<0.05)，組間孕前期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.68，P>0.05)，對(duì)照組孕中期(F=16.88)和產(chǎn)后12周(F=60.83)FMD值均大于觀察組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組FMD值比較(±s)

表2 2組FMD值比較(±s)

組別FMD(%)孕前孕中期產(chǎn)后12周F值P值觀察組(n=29)11.27±0.436.86±0.307.53±0.3485.50<0.05對(duì)照組(n=34)11.63±0.718.40±1.0510.86±0.8889.59<0.05F值0.6816.8860.83--P值0.41<0.05<0.05--

2.3 FMD值影響因素 經(jīng)KMO檢驗(yàn)(KMO=0.516>0.500)和Bartlett球形檢驗(yàn)(χ2=61.859，P=0.048)，采用主成分分析一般常見因素(包括孕前期BMI及孕中期的SBP、DBP、TC、TG及OGTT結(jié)果)對(duì)血管內(nèi)皮功能FMD值的影響，結(jié)果顯示3個(gè)主成分的特征根均>1，由大到小排列順序?yàn)榭崭寡?OGTT結(jié)果中服糖后2 h血糖>DBP，累計(jì)貢獻(xiàn)率達(dá)70.97%。

3 討論

近年來，我國(guó)GDM發(fā)病率逐年上升。GDM不但影響胎兒心臟結(jié)構(gòu)和功能[9]，所致血管內(nèi)皮功能損害是心腦血管疾病的重要致病因素[6,10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[11]結(jié)果表明GDM對(duì)大鼠血管內(nèi)皮功能造成損害，但其在人體是否引起內(nèi)皮功能異常、且異常是否為永久性均有待證實(shí)。FMD反映內(nèi)皮依賴性血管舒張，為無創(chuàng)性觀察GDM孕婦內(nèi)皮功能障礙提供了新的途徑[8]。本研究分析產(chǎn)前至產(chǎn)后孕婦內(nèi)皮功能變化，觀察GDM對(duì)孕婦血管內(nèi)皮功能的影響。

既往研究[12]認(rèn)為糖尿病是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的重要因素，可加速大中動(dòng)脈粥樣硬化和微血管損傷；但對(duì)妊娠期短暫高血糖是否造成內(nèi)皮功能損傷乃至永久性損傷的關(guān)注較少，尤其鮮有針對(duì)同一人群產(chǎn)前至產(chǎn)后的縱向研究報(bào)道。

妊娠狀態(tài)下，不僅異常妊娠導(dǎo)致孕婦動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能異常，正常妊娠孕婦心血管系統(tǒng)、包括血管內(nèi)皮功能亦發(fā)生顯著變化[13]。本研究結(jié)果顯示2組不同時(shí)間點(diǎn)FMD值均呈先降后升的變化趨勢(shì)，與既往研究[13]結(jié)果相符；觀察組孕前期FMD值與對(duì)照組無明顯差異，而孕中期及產(chǎn)后12周FMD值均低于對(duì)照組。孕期雌激素水平升高，以保護(hù)血管內(nèi)皮功能，血管內(nèi)皮釋放一氧化氮(nitric oxide, NO)，減少血管對(duì)于腎素、血管緊張素Ⅱ等血管收縮因子的反應(yīng)；妊娠晚期血管收縮因子增加，血管內(nèi)皮保護(hù)作用減弱，F(xiàn)DM值呈下降趨勢(shì)；而產(chǎn)后由于雌激素及血管收縮因子水平均下降，F(xiàn)MD值呈回升趨勢(shì)。本研究中2組FMD值變化趨勢(shì)雖相同，但產(chǎn)后12周觀察組FMD值仍低于對(duì)照組，而對(duì)照組FMD值恢復(fù)至孕前期水平，提示GDM對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響并非呈一過性，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)后血管內(nèi)皮功能的隨訪和管理，定期評(píng)估FMD值變化。糖尿病與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系非常復(fù)雜，而目前對(duì)于血管重構(gòu)機(jī)制尚不完全清楚，孕期高血糖也可能觸發(fā)遺傳-環(huán)境危險(xiǎn)因素，其相互作用導(dǎo)致血管重構(gòu)后內(nèi)皮功能障礙，造成孕婦產(chǎn)后血管內(nèi)皮功能不可逆性損傷，也為GDM孕婦產(chǎn)后遠(yuǎn)期發(fā)生高血壓病和動(dòng)脈粥樣硬化埋下伏筆。

本研究結(jié)果示OGTT中空腹血糖、服糖后2 h血糖和DBP對(duì)FMD值影響最大，累計(jì)貢獻(xiàn)率達(dá)到70.97%。GDM不僅直接損傷血管內(nèi)皮功能[13-14]，且高血糖誘發(fā)胰島素抵抗和活性氧自由基增多，降低NO合成酶(eNOS)活性，減少NO合成和分泌；而血管內(nèi)皮功能異常亦會(huì)導(dǎo)致血壓異常。本研究中2組孕婦DBP和SBP均在正常范圍內(nèi)，但組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；基于糖代謝異常、血管內(nèi)皮功能及血壓之間的相互作用和放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致GDM血管內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，表現(xiàn)為FMD值降低。

本研究的主要不足：①未對(duì)受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪；②未觀察GDM治療對(duì)內(nèi)皮功能的影響，亦未觀察遠(yuǎn)期預(yù)后，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，GDM可致孕婦血管內(nèi)皮功能發(fā)生不可逆損傷；FMD技術(shù)可無創(chuàng)評(píng)價(jià)GDM患者血管內(nèi)皮功能，有望為篩查GDM孕婦產(chǎn)后心腦血管疾病提供新的手段。