張育芳

【摘要】 目的：研究雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合常規(guī)治療慢性乙型肝炎合并肝硬化的效果。方法：選取2018年1月-2019年1月本院感染科收治的65例乙型肝炎合并肝硬化患者為研究對象。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗組33例和對照組32例。對照組給予常規(guī)治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊治療。比較兩組臨床療效、肝纖維化指標(biāo)、血漿DAO、D-乳酸水平、肝細(xì)胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗組治療總有效率為87.88%，顯著高于對照組的65.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C、血漿DAO、D-乳酸水平均低于治療前，且試驗組上述指標(biāo)水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前后，兩組肝細(xì)胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療后均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合常規(guī)治療慢性乙型肝炎合并肝硬化患者臨床療效理想，能有效減緩肝纖維化進(jìn)程且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 雙歧桿菌四聯(lián)活菌 慢性乙型肝炎 肝硬化 肝纖維化

[Abstract] Objective： To study the effect of Bifidobacterium Quadruple Viable Capsule combined with conventional treatment of chronic hepatitis B with cirrhosis. Method： A total of 65 patients with hepatitis B complicated with cirrhosis admitted to the department of infectious diseases of our hospital from January 2018 to January 2019 were selected as the research objects. According to the random number table method， the patients were divided into experimental group 33 cases and control group 32 cases. The control group received conventional treatment， the experimental group was treated with Bifidobacterium Quadruple Viable Capsules on the basis of the control group. Clinical efficacy， hepatic fibrosis index， plasma DAO， D-lactic acid level， hepatocyte HBV cccDNA， serum HBsAg， HBV-DNA level and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate in the experimental group was 87.88%， which was significantly higher than 65.63% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of PC-Ⅲ， HA， LN， Ⅳ-C， DAO and D-lactic acid in plasma were lower than those of before treatment， the levels of the above indexes in the experimental group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before and after treatment， comparison of HBV cccDNA， serum HBsAg and HBV-DNA levels between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. No obvious adverse reactions occurred in the two groups after treatment. Conclusion： The clinical efficacy of Bifidobacterium Quadruple Viable Capsule combined with conventional treatment for patients with chronic hepatitis B complicated with cirrhosis is ideal， which can effectively slow down the progression of liver fibrosis without increasing the incidence of adverse reactions.

[Key words] Bifidobacterium Quadruple Viable Chronic hepatitis B Cirrhosis Liver fibrosis

First-authors address： Taishan Peoples Hospital， Taishan 529200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.005

慢性乙型肝炎合并肝硬化患者發(fā)生肝硬化的前驅(qū)階段在肝小葉和匯管區(qū)出現(xiàn)大量纖維組織增生、沉積，在此階段給予患者適當(dāng)藥物治療可有效促進(jìn)患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)[1-2]。當(dāng)前常規(guī)護(hù)肝、抗病毒藥物治療對逆轉(zhuǎn)患者肝纖維化作用不理想導(dǎo)致患者由肝纖維化階段發(fā)展到肝硬化階段[3-5]。在肝硬化階段患者常伴腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致清除體內(nèi)內(nèi)毒素的作用降低，大量內(nèi)毒素形成細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng)，對患者肝細(xì)胞造成進(jìn)行性和持續(xù)性損害。雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊具有營養(yǎng)腸道，調(diào)節(jié)腸道的功能。在治療過程中能否通過控制腸道菌群失調(diào)從而有效阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程尚無統(tǒng)一觀點[6]。故本研究選用雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊治療慢性乙型肝炎合并肝硬化患者分析其對肝纖維化的逆轉(zhuǎn)作用。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年1月本院感染科收治的65例乙型肝炎合并肝硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡30～80歲;（2）患慢性乙型肝炎合并肝硬化大于1年;（3）入組前3個月未服用過免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥物;（4）血清AST/ALT比值在（2.78±0.61）者。排出標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化失代償期或伴有肝性腦病者;（2）同時合并甲、丙或丁型肝炎;（3）合并肝癌、感染性腹膜炎、嚴(yán)重消化道出血;（4）合并嚴(yán)重心、腦、腎疾病;（5）Child-Pugh分級C級者;（6）合并嚴(yán)重精神或心理疾病不能完成配合者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗組33例和對照組32例。患者及家屬自愿參加本試驗并簽署知情同意書后展開，研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法 對照組接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括注射用谷胱甘肽（生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031265，規(guī)格：0.6 g×6支），使用方法：靜脈滴注，1～2支/d;異甘草酸鎂注射液（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：10 mL∶50 mg×2支）保肝治療，使用方法：靜脈滴注，1次/d，2支/次，以250 mL 10%GS稀釋，恩替卡韋片（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg×7片）抗病毒治療，使用方法：口服，1次/d，0.5 mg/次。4周為一療程。試驗組在對照組基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20060010，規(guī)格：0.5 g/片）治療，給藥方法：口服，3片/次，3次/d，于餐后溫水或溫牛奶送服，重癥可根據(jù)患者病情加倍服用。兩組患者均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療后的臨床療效，療效評價標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：患者臨床癥狀顯著改善，肝纖維化血清指標(biāo)下降50%以上，超聲檢查穩(wěn)定不變;有效：患者臨床癥狀有所改善，肝纖維化血清指標(biāo)下降25%以上，超聲檢查穩(wěn)定不變;無效：臨床癥狀未改善，肝纖維化血清指標(biāo)無明顯變化。總有效=顯效+有效。（2）比較兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)、血漿DAO、D-乳酸水平、肝細(xì)胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA。采集患者治療前后晨起空腹外周血6 mL于干燥管中，室溫下靜置30 min后使用離心機(jī)分離上層血清。取3 mL上述血清待檢，使用放射免疫法檢測患者PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平。使用酶學(xué)分光光度法測定D-乳酸水平，使用鄰聯(lián)茴香胺試劑法測定血漿DAO水平。使用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測患者血清中HBV cccDNA、HBV-DNA水平，使用化學(xué)發(fā)光法定量檢測患者血清中HBsAg水平。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，等級資料使用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組33例，男16例，女17例;年齡30～80歲，平均（51.45±6.72）歲;病程4～10年，平均（6.11±1.56）年;Child-Pugh?A級23例，B級10例;既往規(guī)律治療者20例，未規(guī)律治療13例。對照組32例，男15例，女17例;年齡30～80歲，平均（50.97±7.16）歲;病程4～10年，平均（6.37±1.45）年;Child-Pugh A級24例，B級8例;既往規(guī)律治療者22例，未規(guī)律治療者10例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組的臨床療效比較 試驗組治療總有效率為87.88%，顯著高于對照組的65.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.532，P=0.033），見表1。

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平均低于治療前，且試驗組上述指標(biāo)水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后血漿DAO、D-乳酸水平比較 治療前，兩組血漿DAO、D-乳酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組血漿DAO、D-乳酸水平均低于治療前，且試驗組上述指標(biāo)水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后肝細(xì)胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA比較 治療前后，兩組肝細(xì)胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療后均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

慢性乙型肝炎合并肝硬化患者常伴發(fā)腸道菌群失調(diào)引發(fā)腸道功能紊亂導(dǎo)致患者水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂加重肝損害，使患者由匯管區(qū)和肝小葉內(nèi)大量纖維組織增生和沉積的肝纖維化階段發(fā)展到肝硬化階段，在此階段已難以向正常逆轉(zhuǎn)，而在纖維化階段給予有效治療能在一定程度上逆轉(zhuǎn)病變。目前臨床上多以保肝、抗病毒治療為主，忽視了對患者腸道功能調(diào)節(jié)。雙歧桿菌四聯(lián)活菌為腸道益生菌，具有保護(hù)腸胃黏膜，營養(yǎng)腸道的作用[7-9]。故本研究選用雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊治療慢性乙型肝炎合并肝硬化患者進(jìn)行臨床效果分析。雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊由雙歧桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌組成，其中雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌為人體腸道正常菌群屬乳酸菌，在生長繁殖過程中產(chǎn)生有機(jī)酸，調(diào)節(jié)患者腸道pH值，抑制致病菌的增殖，從而起到保護(hù)腸道正常菌群、保護(hù)腸道黏膜的作用。蠟樣芽孢桿菌為腸道定植菌，為需氧菌，在腸道中定植后消耗腸道中氧氣為雙歧桿菌等厭氧菌營造厭氧環(huán)境，促進(jìn)厭氧菌的生長和繁殖，抑制需氧致病菌的繁殖，提升腸道功能從而減輕腸道功能紊亂對患者肝的損傷[10-13]。

本研究試驗組治療總有效率為87.88%，顯著高于對照組的65.63%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合常規(guī)治療慢性乙型肝炎合并肝硬化能有效提升治療療效，這與段少瓊等[14]研究結(jié)果（觀察組總有效率為92.31%，對照組為69.23%）相符，支持本研究結(jié)果。血清PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平與慢性乙型肝炎的發(fā)展階段和肝纖維化程度一致。PC-Ⅲ水平隨著肝纖維化程度加重而升高，HA是早期反映肝纖維化及肝組織炎癥壞死的敏感指標(biāo)，LN、Ⅳ-C為晚期肝纖維化的診斷指標(biāo)，故聯(lián)合四個指標(biāo)更具臨床指導(dǎo)價值[15]。在本研究中治療后，兩組PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C水平均低于治療前，且試驗組上述指標(biāo)水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合常規(guī)治療慢性乙型肝炎合并肝硬化能有效減緩患者肝纖維化進(jìn)程。分析原因可能為雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊中四種益生菌定植于腸道中，在腸道黏膜上形成生物屏障，使致病菌難以侵入患者腸道系統(tǒng)從而改善腸道功能，同時雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌的代謝產(chǎn)物能有效調(diào)節(jié)患者腸道pH值，促進(jìn)血氨等毒素的排出，減少其對患者肝臟的損害，從而減緩肝纖維化進(jìn)程[16]。

血漿DAO是組胺等多種物質(zhì)的、具有高度活性的分解代謝酶，其活性與蛋白質(zhì)、核酸等合成密切相關(guān)，能反應(yīng)腸道修復(fù)和損傷情況。D-乳酸是細(xì)菌和代謝的產(chǎn)物，腸道多種細(xì)菌均可產(chǎn)生，當(dāng)腸道功能異常時，大量D-乳酸由門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，肝臟缺乏對D-乳酸的代謝，因此檢測D-乳酸水平即可掌握患者腸黏膜損傷的情況[17]。在本研究中治療后，兩組血漿DAO、D-乳酸水平均低于治療前，且試驗組上述指標(biāo)水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合常規(guī)治療慢性乙型肝炎合并肝硬化能有效保護(hù)患者腸道功能，保護(hù)腸道黏膜。分析原因可能為雙歧桿菌四聯(lián)活菌能定植于患者腸道中，為其提供多種維生素和微量元素，通過分解腸道中脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)促進(jìn)營養(yǎng)吸收，同時在腸道中與病原微生物產(chǎn)生競爭作用，抑制病原微生物毒素的產(chǎn)生，保護(hù)腸道黏膜，從而促進(jìn)腸道功能的恢復(fù)[18]。HBV-DNA是反應(yīng)HBV病毒載量、檢測病情的重要指標(biāo)，但單項HBV-DNA指標(biāo)水平不能充分反映HBV的活動。HBsAg是HBV產(chǎn)生的一種病毒包膜蛋白質(zhì)以HBV cccDNA為復(fù)制模板，與HBV cccDNA和HBV-DNA呈很好的相關(guān)性[19]。在本研究中治療后，兩組肝細(xì)胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。說明雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合常規(guī)治療慢性乙型肝炎合并肝硬化較常規(guī)治療對患者肝細(xì)胞HBV cccDNA、血清HBsAg、HBV-DNA的影響無明顯差異，原因可能為雙歧桿菌四聯(lián)活菌對腸道菌群雖能有效調(diào)節(jié)患者腸道功能，但對患者HBV基因的表達(dá)、相關(guān)蛋白的復(fù)制無明顯作用[20]。本研究中兩組患者治療后均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。說明雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合常規(guī)治療慢性乙型肝炎合并肝硬化較常規(guī)治療的安全性無明顯差異，可能與歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊中四種活菌均為腸道益生菌，對患者無明顯損害作用有關(guān)。

綜上所述，雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合常規(guī)治療慢性乙型肝炎合并肝硬化臨床療效理想，能有效改善患者肝功能，調(diào)節(jié)腸道功能，減少因腸道功能紊亂導(dǎo)致對肝的損傷作用，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

[1]徐小元，丁惠國，賈繼東，等.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南[J].實用肝臟病雜志，2016，19（5）：641-656.

[2]孫元培，郭曉霞.基于中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘姜良鐸教授治療慢性乙型肝炎方藥規(guī)律[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2017，23（6）：210-217.

[3]侯春艷，楊永峰.慢性乙型肝炎抗病毒治療新進(jìn)展[J].實用肝臟病雜志，2017，20（1）：124-128.

[4]鄔振國，周高東，陳永永，等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[J].藥物評價研究，2017，40（3）：351-355.

[5]廖利春.雙岐桿菌四聯(lián)活菌聯(lián)合抗HP感染治療消化性潰瘍的療效及預(yù)后的臨床分析[J].疾病監(jiān)測與控制，2017，11（5）：363-365.

[6]徐小元，丁惠國，李文剛，等.肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（10）：1847-1863.

[7]王娟，楊兵，戴可可，等.幽門螺桿菌感染對慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者消化道潰瘍的臨床影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（14）：3200-3203.

[8]丁惠國，徐小元，令狐恩強(qiáng)，等.《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》解讀[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（2）：220-222.

[9]李游，顏迎春，王妍，等.慢性乙型肝炎中醫(yī)治療研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，18（5）：174-176.

[10]沈梅.雙岐桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合蒙脫石散治療小兒腹瀉的臨床效果分析[J].大家健康（學(xué)術(shù)版），2016，10（8）：183.

[11]李青，哈西.雙岐桿菌四聯(lián)活菌片與三聯(lián)療法聯(lián)用治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍的療效分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（48）：80.

[12]陳煜，周莉.肝硬化腹水治療的新進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（6）：1069-1074.

[13]黃詠紅，王滿霞，劉土軒，等.雙岐桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合止瀉湯治療小兒急性腹瀉的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2016，27（8）：1420-1421.

[14]段少瓊，周天彤，劉麗，等.雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療慢性乙型肝炎合并肝硬化療效及對肝功能、肝纖維化的影響[J].疑難病雜志，2018，17（4）：362-365.

[15]劉海濤，施家希，羅丹，等.中醫(yī)藥辨證治療慢性乙型肝炎用藥規(guī)律文獻(xiàn)研究[J].中醫(yī)雜志，2016，57（16）：1421-1425.

[16]孫娟，向進(jìn)平.基于抗幽門螺桿菌的含鉍四聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療消化性潰瘍的有效性和安全性分析[J].世界臨床藥物，2016，37（11）：753-756.

[17]周素英.雙岐桿菌活菌與蒙脫石散聯(lián)合在小兒腹瀉治療中的療效研究[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2019，6（17）：170.

[18]張宏.雙岐桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合蒙脫石混懸液治療小兒腹瀉的臨床療效觀察[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2019，6（31）：149，152.

[19]羅俊華.基于“肝腎同源”理論探討“地五養(yǎng)肝方”治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的機(jī)理[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[20]李曉萍，周俊霞.慢性乙型肝炎合并肝硬化失代償期患者醫(yī)院感染的特點及其單因素分析[J].肝臟，2018，23（11）：1041-1043.

（收稿日期：2019-11-08） （本文編輯：姬思雨）