陶 磊，趙志忍，張樂(lè)天

(1.河北省胸科醫(yī)院結(jié)核五科，河北 石家莊 050000； 2.河北省胸科醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050000； 3.河北省胸科醫(yī)院呼吸二科，河北 石家莊 050000)

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)引起的一種傳染病，患者以乏力、咳嗽、咳痰、午后低熱和夜間盜汗為主要的臨床表現(xiàn)，部分患者還伴有咳血，嚴(yán)重危害著患者的身體健康。該病具有較高的發(fā)病率，在我國(guó)可達(dá)10%及以上，且呈逐年升高趨勢(shì)[1]。肺結(jié)核的治療難度大、費(fèi)用高，給患者造成了極大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。利福平是利福霉素的半合成衍生物，可以抑制MTB RNA聚合酶的活性，從而有效阻止細(xì)菌RNA的合成，發(fā)揮良好的殺菌作用[2]。然而，由于大量抗結(jié)核藥的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性大幅增加[3]。因此，新發(fā)結(jié)核病患者合理應(yīng)用利福霉素類藥物，從源頭上杜絕繼發(fā)性利福平耐藥的發(fā)生，是抗多重耐藥MTB治療的關(guān)鍵問(wèn)題[4]。本研究對(duì)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者分別應(yīng)用不同劑型利福平進(jìn)行治療，以期為臨床選擇合理的藥物提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

按照隨機(jī)數(shù)字表法將河北省胸科醫(yī)院于2018年3—12月收治的肺結(jié)核患者130例分為觀察組和對(duì)照組，每組65例。所有患者均符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，痰抗酸桿菌實(shí)驗(yàn)(+)，胸部X線或CT檢查結(jié)果提示肺部有活動(dòng)性病變。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝腎功能不全者；合并矽肺、糖尿病及精神障礙者；合并免疫系統(tǒng)疾病者；妊娠或哺乳期婦女。其中，觀察組患者中，男性42例，女性23例；年齡21～67歲，平均(46.73±8.62)歲。對(duì)照組患者中，男性41例，女性24例；年齡22～70歲，平均(47.26±8.50)歲。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采用《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)短程2HRZE/4HR化療方案：異煙肼片(H，1次300 mg，1日1次)+吡嗪酰胺膠囊(Z，1次500 mg，1日3次)+鹽酸乙胺丁醇膠囊(E，1次750 mg，1日1次)+利福平(R)。觀察組患者給予利福平膠囊(Ⅱ)[規(guī)格：0.225 g(按C43H58N4O12計(jì))]，對(duì)照組患者給予利福平膠囊(規(guī)格：0.15 g)，均為1次0.45～0.60 g，1日1次。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月, 吡嗪酰胺膠囊服用2個(gè)月即完成療程停用。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患者治療2、4及6個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率(痰涂片抗酸桿菌檢查顯示陰性)的差異。(2)X線檢查：分別于治療前和治療6個(gè)月后，根據(jù)X線檢查結(jié)果的病灶吸收和空洞閉合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。病灶吸收：病灶吸收≥50%為明顯吸收；病灶吸收未達(dá)到50%為吸收；無(wú)明顯變化為病灶未見改變；病灶較治療前擴(kuò)大或播散為惡化?？斩醋兓嚎斩撮]合或阻塞閉合為閉合；空洞縮小≥50%為縮??；空洞縮小未達(dá)到50%，或增大<50%為不變；空洞增大≥50%為增大。病灶有效吸收率=(明顯吸收病例數(shù)+吸收病例數(shù))×100%；空洞閉合有效率=(閉合病例數(shù)+縮小病例數(shù))×100%。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療后，病灶吸收及空洞消失均>80%，痰涂片結(jié)果為陰性；有效：治療后，病灶吸收及空洞消失均在50%～80%，痰涂片結(jié)果為陰性；無(wú)效：痰涂片結(jié)果為陽(yáng)性，臨床癥狀無(wú)明顯改善?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組[93.85%(61/54) vs. 78.46%(51/65)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.448，P=0.006)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療后痰涂片轉(zhuǎn)陰情況比較

治療2、4及6個(gè)月后，觀察組患者的痰涂片轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后痰涂片轉(zhuǎn)陰情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of negative-conversion rates of sputum bacterium between two groups after treatment [cases (%)]

2.3 兩組患者影像學(xué)變化情況比較

觀察組患者病灶吸收有效率、空洞閉合有效率分別為86.15%(56/65)、93.85%(61/65)，明顯高于對(duì)照組的64.62%(42/65)、78.46%(51/65)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者影像學(xué)變化情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of imageological changes between two groups [cases (%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.85%(9/65)，明顯低于對(duì)照組的33.85%(22/65)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.159，P=0.007)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of incidences of adverse drug reactions [cases (%)]

3 討論

結(jié)核病是由MTB感染引起的一種傳染性疾病，一般發(fā)生于老年患者以及免疫功能低下的患者，結(jié)核桿菌侵犯肺組織，患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)的癥狀[6]。利福平是治療肺結(jié)核的一線藥物，可以使MTB的RNA聚合酶受到抑制，阻礙細(xì)菌RNA的合成，從而起到殺菌作用；該藥還可以降低敏感性DNA的依賴性，有效地殺死細(xì)胞內(nèi)、外的MTB，而且對(duì)生長(zhǎng)緩慢或處于靜止期的MTB也具有較強(qiáng)的殺滅作用[7-8]。由于利福平的穩(wěn)定性較差，因此，一般采用膠囊的形式；但也使得藥物生物利用度降低，還可以導(dǎo)致肝損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。

利福平膠囊(Ⅱ)是采用脂肪酸基質(zhì)包埋利福平的新劑型，將利福平包裹于脂質(zhì)體中，制備成脂質(zhì)體混懸液，從而發(fā)揮緩釋作用，使得利福平的穩(wěn)定性得到有效改善[10]。脂肪性基質(zhì)能抑制利福平從肝臟進(jìn)入膽汁的代謝，減少肝臟酶對(duì)利福平的破壞，進(jìn)而增加利福平的血清濃度。研究結(jié)果表明，每日口服0.45 g利福平脂肪性基質(zhì)制劑，或每日口服0.6 g膠囊劑，用藥后約3～4 h出現(xiàn)血藥高峰濃度，分別為1.76、180.40 μg/ml，其半衰期分別為5.7、5.8 h，體內(nèi)平均滯留時(shí)間分別為8.45、8.47 h，因此根據(jù)生物利用度，可以推測(cè)口服利福平脂肪性基質(zhì)制劑0.45 g/d可以獲得與膠囊劑0.6 g/d相似的治療結(jié)果[11]。在臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可以使利福平劑量降低25%，降低藥物毒性。本研究中，觀察組患者采用利福平膠囊(Ⅱ)，而對(duì)照組患者采用利福平膠囊，結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率與對(duì)照組相比顯著升高，治療2、4及6個(gè)月后，觀察組患者痰涂片轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明利福平膠囊(Ⅱ)對(duì)MTB有更好的殺滅作用，提高了臨床的治療效果。肺結(jié)核的臨床療效考核指標(biāo)除了痰菌陰轉(zhuǎn)情況外，胸部影像學(xué)檢查病灶吸收和空洞閉合的變化亦是非常重要的[12]。龔惠莉[13]比較了利福平注射液與利福平膠囊治療初治空洞性肺結(jié)核的療效，治療組患者給予利福平注射液，對(duì)照組患者給予利福平膠囊；結(jié)果顯示，治療組患者胸部X線檢查吸收病灶總有效率為75.00%，對(duì)照組為56.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組患者病灶吸收及空洞閉合有效率均較對(duì)照組明顯升高，說(shuō)明利福平膠囊(Ⅱ)能進(jìn)一步促進(jìn)病灶吸收及空洞閉合，有助于提高臨床的治療效果。利福平膠囊(Ⅱ)實(shí)際應(yīng)用時(shí)可在保證療效的前提下減少劑量，因而可減少不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，說(shuō)明利福平膠囊(Ⅱ)治療肺結(jié)核的安全性較高。

綜上所述，利福平膠囊(Ⅱ)治療肺結(jié)核的療效確切，可促進(jìn)病灶吸收及空洞閉合，且安全性高。由于本研究的樣本量較小，今后應(yīng)增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)行更加深入的研究。