陳 妮 黃曉玲 劉麗萍 李茂萍 彭曉瓊

近年來(lái)甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的發(fā)病率逐漸上升，致PTC合并橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）的病例也逐年遞增，部分學(xué)者［1］認(rèn)為HT的背景是影響PTC的發(fā)生發(fā)展的因素，但這一研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，故HT背景的存在是否會(huì)對(duì)疾病產(chǎn)生影響需進(jìn)一步探討。本研究通過(guò)分析PTC合并HT與單純的PTC超聲（常規(guī)超聲、超聲造影、彈性成像）特征，總結(jié)其超聲表現(xiàn)及其與侵襲性和BRAFV600E突變的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2019年4～9月在我院接受甲狀腺全切術(shù)且經(jīng)病理證實(shí)為PTC的患者389例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺細(xì)針穿刺或全切術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為PTC并行BRAFV600E基因檢測(cè)；②術(shù)前甲狀腺及區(qū)域淋巴結(jié)的超聲檢查、超聲造影、彈性成像評(píng)估結(jié)果完整；③多發(fā)病灶（≥2個(gè)）患者選取最大病灶作為觀察對(duì)象；④術(shù)前超聲提示HT伴有抗甲狀腺抗體（甲狀腺球蛋白抗體或甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體）增高，或經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)HT改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理證實(shí)良性，細(xì)針穿刺假陽(yáng)性者；②病灶內(nèi)見(jiàn)大量粗大鈣化者；③病灶直徑＜5 mm，超聲造影及彈性成像檢查結(jié)果易偏差者。最終入選PTC合并HT者79例（HT組），男11例，女68例，年齡25～68歲，平均（42±11）歲；另隨機(jī)選取同期PTC非HT患者79例（非HT組），男22例，女57例，年齡23～72歲，平均（43±12）歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

二、儀器與方法

1.儀器與試劑：使用Philips iU 22和東芝500彩色多普勒超聲診斷儀，常規(guī)超聲檢查使用探頭頻率4～12 MHz；超聲造影檢查使用探頭頻率3～8 MHz，機(jī)械指數(shù)＜0.1。造影劑為注射用六氟化硫（聲諾維，意大利博萊科公司），使用前加入5 ml生理鹽水充分振蕩，配置成微泡混懸液備用。

2.超聲檢查：所有患者均先行常規(guī)超聲檢查，觀察病灶位置、數(shù)目、大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、微鈣化、縱橫比及頸部淋巴結(jié)情況。然后選擇病灶最佳切面（包含適當(dāng)比例的正常甲狀腺組織）進(jìn)入彈性成像模式，通過(guò)探頭施加外力，保證壓力示標(biāo)為綠色且壓力曲線為均勻單峰波狀，記錄彈性圖像，采用Itoh 5級(jí)評(píng)分法［2］進(jìn)行評(píng)分，分為0～4分。最后行超聲造影檢查，選擇病灶最佳切面（包含適當(dāng)比例的正常甲狀腺組織）進(jìn)入造影模式，經(jīng)肘前靜脈團(tuán)注聲諾維2.0 ml，隨后5.0 ml生理鹽水沖管，觀察并記錄超聲造影過(guò)程，完成后逐幀分析動(dòng)態(tài)圖像。所有操作均由經(jīng)驗(yàn)豐富的兩位超聲醫(yī)師完成。

3.侵襲性和BRAFV600E突變特點(diǎn)分析：所有患者均參考手術(shù)記錄及術(shù)后病理結(jié)果，記錄每個(gè)甲狀腺病灶是否侵及周?chē)M織，判斷病灶的侵襲性。BRAFV600E檢測(cè)采用熒光定量PCR儀擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以例表示，兩組間比較行χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用二元Logistic回歸分析超聲特征與BRAFV600E基因突變的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

兩組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HT組中女性患者比例高于非HT組（86.01%vs.72.15%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

二、兩組超聲特征分析

1.常規(guī)超聲：所有病灶內(nèi)部均為低回聲，兩組病灶邊界、縱橫比、微鈣化、微小癌、多病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.超聲造影：兩組病灶超聲造影模式包括低增強(qiáng)和等增強(qiáng)。HT組低增強(qiáng)71例，等增強(qiáng)8例；非HT組低增強(qiáng)69例，等增強(qiáng)10例；兩組增強(qiáng)模式比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1和圖1A。

3.彈性成像：HT組彈性成像評(píng)分4分者45例，3分者34例；非HT組彈性成像評(píng)分4分者41例，3分者38例；兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1和圖1B。

三、病灶侵襲性和BRAFV600E突變特點(diǎn)

158例患者中，18例侵襲周?chē)M織，其中HT組5例，非HT組13例；135例BRAFV600E突變陽(yáng)性，其中HT組63例，非HT組72例，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。135例BRAFV600E突變陽(yáng)性病例中，兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；侵襲周?chē)M織情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 HT組與非HT組的超聲特征比較 例

表2 兩組病灶侵襲性和BRAFV600E突變特點(diǎn)分析 例

表3 兩組BRAFV600E突變陽(yáng)性患者病灶頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及侵襲性比較 例

四、相關(guān)性分析

158例PTC患者中，微小癌和縱橫比＞1與BRAFV600E突變陽(yáng)性相關(guān)（OR=3.087、3.798，均P＜0.05）；HT組患者中，微小癌與BRAFV600E突變陽(yáng)性相關(guān)（OR=3.590，P＜0.05）。

討 論

PTC是甲狀腺癌中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，其侵襲性低，預(yù)后較好，但仍有部分患者病灶會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，致預(yù)后不良。研究［3］發(fā)現(xiàn)多種基因與PTC的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，其中BRAFV600E突變是PTC最常見(jiàn)的基因變異。研究［4-6］表明，BRAFV600E基因突變會(huì)影響PTC的侵襲性，表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或甲狀腺外浸潤(rùn)的幾率增大。HT是自身免疫介導(dǎo)的甲狀腺破壞，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有研究［7-9］表明HT的存在會(huì)增加PTC的發(fā)生，但又降低了PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及甲狀腺外侵襲性的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究分析了PTC合并HT與單純PTC病灶的聲像圖表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)病灶邊界不清、數(shù)目、微小癌、微鈣化、縱橫比＞1、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往研究［10］結(jié)論一致。本研究在此基礎(chǔ)上加入超聲造影和彈性成像技術(shù)，超聲造影顯示兩組病灶的增強(qiáng)模式均表現(xiàn)為低增強(qiáng)或等增強(qiáng)，且均以低增強(qiáng)為主，兩組增強(qiáng)模式比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HT的存在可能不會(huì)影響病灶的血流灌注［11］。本研究彈性成像顯示兩組病灶的彈性評(píng)分均較高（3～4分），提示無(wú)論P(yáng)TC是否合并HT，均較周?chē)袤w組織偏硬，與癌組織內(nèi)間質(zhì)纖維增生，鈣化等病理改變相吻合。本研究HT組與非HT組的彈性評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不排除樣本量較小的原因。研究［12］表明，彈性成像應(yīng)變率比值法對(duì)病灶的診斷價(jià)值優(yōu)于彈性成像硬度評(píng)分法，在后續(xù)研究中，可加入彈性成像應(yīng)變率參數(shù)，定量評(píng)估HT背景下的病灶。

甲狀腺的侵襲性會(huì)影響患者的預(yù)后，本研究發(fā)現(xiàn)HT組的甲狀腺外侵襲率（5/18，28%）較非HT組（13/18，72%）低，與研究［13］結(jié)論一致，認(rèn)為合并HT在一定程度上阻礙了PTC的侵襲性，提示PTC合并HT的患者預(yù)后較好。此外，有研究［14］表明慢性淋巴性甲狀腺炎可能激發(fā)腫瘤的特異性免疫反應(yīng)，從而阻礙腫瘤的侵襲性發(fā)展。以上研究亦支持PTC合并HT降低了病變侵襲性的觀點(diǎn)。

本研究對(duì)BRAFV600E基因突變結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，非HT組的BRAFV600E基因突變率（72/79，91.14%）高于HT組（63/79，79.74%），135例BRAFV600E基因突變陽(yáng)性患者中非HT組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀腺外侵襲性比例均較HT組高，盡管兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，但仍提示非HT組患者BRAFV600E基因突變可能影響其愈后［15］。此外，本研究Logistic回歸分析提示，若正常甲狀腺組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)縱橫比＞1的微小病灶或HT內(nèi)的微小病灶，患者需動(dòng)態(tài)隨訪，兩者均可能有BRAFV600E突變的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，HT的存在不影響PTC的超聲特征，PTC合并HT時(shí)，降低了病變的侵襲性和BRAFV600E基因突變率；在單純PTC中，BRAFV600E基因突變與微小病灶、縱橫比＞1均相關(guān)，合并HT的PTC中BRAFV600E基因突變與微小病灶相關(guān)。由于本研究的樣本量偏少，且僅收集PTC一種病理類(lèi)型，因此HT與PTC相關(guān)性的研究需今后更大樣本、更多研究中心數(shù)據(jù)支持。