李云玲 鄭惠文 李寅 王麗華 李薇 郭小璇 黃春蘭 周沙 呂中法

1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院皮膚科，杭州310052；2杭州市大關(guān)上塘社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心皮膚科310026；3浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科，杭州310009

患兒女，1個(gè)月8天齡，因皮膚藍(lán)紫色結(jié)節(jié)1個(gè)月余，便血2 d 入院。患兒生后第2 天全身即出現(xiàn)散在藍(lán)紫色斑（圖1A），壓之褪色。出生后血紅蛋白進(jìn)行性下降，出生當(dāng)日血紅蛋白163 g/L，第4天降至122 g/L，大便隱血實(shí)驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性，臨床診斷藍(lán)色橡皮皰痣綜合征，給予注射用奧美拉唑鈉抑酸護(hù)胃治療4 d后家長(zhǎng)帶患兒自動(dòng)出院，出院時(shí)血紅蛋白123 g/L。在1 個(gè)月內(nèi)藍(lán)紫色斑逐漸增大為結(jié)節(jié)，數(shù)量逐漸增加，2 d 前患兒大便出現(xiàn)鮮紅色血絲，血紅蛋白為53 g/L，凝血酶原時(shí)間及活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原降低，大便隱血實(shí)驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性?；純合档?胎第1產(chǎn)，因“胎盤血管瘤”孕35+5 周剖腹產(chǎn)，否認(rèn)窒息搶救史，家族成員無(wú)類似病史。體檢：心率144次，呼吸36次，血壓69/30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重2.8 kg。皮膚科檢查：皮膚色澤蒼白，重度貧血貌，頭面部、眼瞼、口唇、軀干及四肢散在分布大小不一的藍(lán)紫色結(jié)節(jié)，最大約2 cm×2 cm（圖1B），質(zhì)軟，壓之可變小，釋放壓力后結(jié)節(jié)大小及顏色恢復(fù)，表面無(wú)破潰。雙肺未聞及啰音，心臟聽診無(wú)雜音。

圖1 患兒皮損表現(xiàn) 1A：出生第2 天面部藍(lán)紫色斑；1B：頭面部、軀干藍(lán)紫色結(jié)節(jié)

實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞5.68 × 109/L，紅細(xì)胞1.73 × 1012/L，血紅蛋白53 g/L，紅細(xì)胞壓積17.1%（參考范圍31%～44%，下同），網(wǎng)織紅細(xì)胞4.7%，血小板179×109/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間17.6 s（9.0 ～14.0 s），國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.47（0.8 ～1.2），活化部分凝血活酶時(shí)間53.5 s（26 ～36 s）；大便隱血實(shí)驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性。肝功能檢查示總膽紅素180.7 μmol/L（5.0 ～21.0 μmol/L），間接膽紅素23.3 μmol/L（1.0 ～20 μmol/L），總蛋白36.4 g/L（57.0 ～80.0 g/L），球蛋白6.3 g/L（20.0 ～40.0 g/L），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、腎功能及心肌酶正常。直接及間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性。血清鐵蛋白88.9 μg/L（15 ～20 μg/L）。血紅蛋白電泳未顯示異常血紅蛋白。胸部CT：兩肺斑片影，氣管下段右側(cè)扭曲，大片低密度影占位可能。胃鏡：胃底胃體黏膜光滑，觸之易出血。腹部增強(qiáng)CT：肝右葉可見多發(fā)巨大低密度占位影，邊界尚清，軸面大小分別約81.6 mm × 53.8 mm、52.2 mm×42.4 mm、44.6 mm×40.7 mm、23.6 mm×35.0 mm，密度尚均勻，動(dòng)脈期占位內(nèi)部可見小片狀強(qiáng)化影，靜脈期出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀邊緣性明顯強(qiáng)化，造影劑逐漸向中心區(qū)擴(kuò)散，延遲期中心低密度區(qū)繼續(xù)強(qiáng)化，腹腔腸道內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯腫塊影。腹部B 超：肝內(nèi)多發(fā)性低回聲包塊，較大的位于右葉，約5.9 cm×5.7 cm×3.5 cm；彩色多普勒血流顯像示低回聲包塊內(nèi)見較豐富血流信號(hào)。雙側(cè)腎上腺B超提示低回聲區(qū)，左側(cè)約2.6 cm × 1.4 cm × 1.1 cm，右側(cè)約1.6 cm × 1.1 cm ×0.8 cm，彩色多普勒血流顯像示低回聲區(qū)內(nèi)較豐富血流信號(hào)。頭顱CT、心臟彩色多普勒超聲、心電圖、腦電圖檢查均未見異常。眼底篩查：多發(fā)眼底出血，眼底血管多處形成微小血管瘤樣改變，右眼明顯。

診斷：藍(lán)色橡皮皰痣綜合癥（BRBNS）、重度貧血、消化道出血。

入院后單次給予靜脈輸注懸浮紅細(xì)胞1.0單位、酚磺乙胺注射液0.5 g、氨甲苯酸注射液0.1 g、人纖維蛋白原0.13 g及注射用人免疫球蛋白2.5 g 治療；入院第4 天開始給予口服西羅莫司0.14 mg 每日2 次（0.1 mg·kg-1·d-1），普萘洛爾從初始量0.5 mg·kg-1·d-1逐漸加量至每次2.5 mg 每日2 次（2.7 mg·kg-1·d-1）。治療7 d后，患兒血紅蛋白恢復(fù)至118 g/L，大便隱血轉(zhuǎn)陰出院。出院后繼續(xù)給予西羅莫司和普萘洛爾治療，每1 ～3周根據(jù)西羅莫司血藥濃度調(diào)整其劑量?；純航?jīng)過(guò)聯(lián)合治療后皮膚藍(lán)紫色結(jié)節(jié)顏色變暗，逐漸縮小，部分皮損消退（圖2），未再出現(xiàn)消化道出血及重度貧血，治療2 ～3 個(gè)月余，血紅蛋白波動(dòng)在87 ～105 g/L，加服蛋白琥珀酸鐵補(bǔ)鐵治療，未再給予輸血治療。西羅莫司聯(lián)合普萘洛爾治療3 個(gè)月余時(shí)，西羅莫司劑量為每次0.06 mg 每日2 次（約0.02 mg·kg-1·d-1），血藥濃度在16 μg/L 左右；普萘洛爾劑量為每次5 mg每日2次（1.6 mg·kg-1·d-1）?；純褐委熾S訪期間未出現(xiàn)心率變慢、血壓下降、肝腎損害、血脂升高、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降或反復(fù)感染等不良反應(yīng)。

討論BRBNS是一種以多處?kù)o脈畸形為特征的罕見疾病，發(fā)病率約1∶14 000［1］。消化道出血是BRBNS 較嚴(yán)重的并發(fā)癥，可以采用激光、硬化劑、電凝、套扎、腸道切除進(jìn)行治療，但是經(jīng)上述治療后血管畸形將可能再次出現(xiàn)或再次出血，因此，有必要尋找能徹底清除病灶的安全有效的口服藥物以避免病灶復(fù)發(fā)和反復(fù)外科手術(shù)。研究顯示，哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司能減少BRBNS 相關(guān)的靜脈畸形［2-3］。2012 年，西羅莫司被成功用于治療1 例對(duì)潑尼松和干擾素?zé)o反應(yīng)的8 歲BRBNS 女患兒。目前有多篇使用西羅莫司治療BRBNS 的報(bào)道［4-5］，如有研究者報(bào)道西羅莫司0.05 mg·kg-1·d-1（血藥濃度5 ～10 μg/L）治療BRBNS，2個(gè)月內(nèi)大便出血停止，血紅蛋白一直保持在110 g/L以上［5］。

圖2 患兒治療前后皮損的變化 2A：治療前頭部藍(lán)紫色結(jié)節(jié)；2B：經(jīng)西羅莫司聯(lián)合普萘洛爾治療3月余后頭部藍(lán)紫色斑片進(jìn)一步變淡，遺留少許淡藍(lán)紫色斑，部分皮損消退

血管生成增加是血管畸形發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制，而普萘洛爾可以誘導(dǎo)血管收縮并抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移從而達(dá)到抗血管生成的作用［6］，所以使用普萘洛爾治療BRBNS 是合理的。有文獻(xiàn)報(bào)道口服普萘洛爾治療血管畸形如Klipple-Trenaunay 綜合征、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和Parkes-Weber 綜合征有效［7］；還有文獻(xiàn)報(bào)道普萘洛爾治療海綿狀血管畸形安全有效，并建議將普萘洛爾作為顱內(nèi)海綿狀血管畸形的首選藥物［8］。

本例患兒用西羅莫司聯(lián)合普萘洛爾治療3個(gè)月余療效顯著，未出現(xiàn)藥物相關(guān)毒性作用，避免了多次輸血及手術(shù)切除等治療。檢索文獻(xiàn)顯示，本例為用西羅莫司聯(lián)合普萘洛爾治療的首例BRBNS，且該患兒為用西羅莫司治療的年齡最小的BRBNS患兒。Ogu等［4］總結(jié)2012—2018年單用西羅莫司治療的14例2 ～19歲BRBNS患者，以血紅蛋白改善到穩(wěn)定、消化道出血停止或皮損縮小為療效判斷指標(biāo)，結(jié)果顯示治療1 個(gè)月內(nèi)起效病例為4 例，3 個(gè)月內(nèi)起效病例為11 例，而本文患兒治療7 d 后血便停止且血紅蛋白改善穩(wěn)定，提示西羅莫司聯(lián)合普萘洛爾治療BRBNS的療效可能優(yōu)于單用西羅莫司，但因患兒年齡、消化道出血程度、皮損大小均有差異，不能據(jù)此判斷西羅莫司聯(lián)合普萘洛爾治療BRBNS 的療效優(yōu)于單用西羅莫司，還需前瞻性研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，并進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪和積累更多病例評(píng)估西羅莫司聯(lián)合普萘洛爾治療對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育期兒童BRBNS的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突