朱梅桂，蔣建勤

（中國藥科大學(xué)天然藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210000）

吳茱萸為植物吳茱萸Evodia rutaecarpa（Juss.）Benth.、石虎 Evodia.rutaecarpa（Juss.）Benth.var.offficinalis（Dode）Huang或疏毛吳茱萸 Evodia.rutaecarpa（Juss.）Benth.var.bodinieri（Dode）Huang的干燥近成熟果實(shí)［1］。在我國分布較為廣泛，主產(chǎn)地在貴州、湖南、浙江、江西、廣西等地，生物堿是吳茱萸中的主要生理活性成分，根據(jù)其母核結(jié)構(gòu)分為吲哚類生物堿、喹諾酮類生物堿及其他類生物堿。本文對近期吳茱萸中的生物堿類化學(xué)成分及其藥理活研究動態(tài)進(jìn)行綜述，以期為吳茱萸的深入研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1 生物堿類化學(xué)成分

1.1 吲哚類生物堿

從吳茱萸中分離出的吲哚類生物堿主要有吳茱萸堿 （evodiamine）、吳茱萸次堿 （rutecarpine）、羥基吳 茱萸 堿 （hydroxyevodiamine）、雷 特西 寧（rhetsinine）、羧基吳茱萸堿 （carboxyevodiamine）、吳茱萸新堿 （evodiaxinine）［2］、甲酰二氫吳茱萸次堿 （formyldihydrorutaecarpine）、二氫吳茱萸次堿（dihydrorutaecarpine）、吳茱萸酰胺甲 ［Ⅰ］ （goshuyuamide-Ⅰ）、吳茱萸酰胺乙 ［Ⅱ］ （goshuyuamide-Ⅱ）、吳茱萸酰胺 ［Ⅲ］（goshuyuamide-Ⅲ）、吳茱萸酰胺 ［Ⅵ］ （goshuyuamide-Ⅵ）、去甲吳茱萸酰胺 ［Ⅳ］、N，N-二甲基-5-甲氧基色胺、卡波林 （β-carboline）［3］等。其中吳茱萸堿和吳茱萸次堿是吳茱萸的主要活性成分，對二者的研究較多，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1 吳茱萸堿和吳茱萸次堿的結(jié)構(gòu)式

1.2 喹諾酮類生物堿

吳茱萸中的喹諾酮類生物堿有吳茱萸卡品堿（evocarpine）、二氫吳茱萸卡品堿 （dihydroevocarpine）、1-甲基-2-十五烷基-4（1H）喹諾酮、1-甲基-2-［（Z） -6-十一烯基］ -4（1H）喹諾酮、1-甲基-2-［（Z） -6-十五烯基］-4（1H）喹諾酮、1-甲基 -2-［（4Z，7Z）-4，7-十三烷二烯基］ -4（1H）喹諾酮、2-羥基-4-甲氧基-3-（3＇-甲基-2＇-丁烯基）-喹諾酮［4］等。Chen Ma等人從吳茱萸中分離得到一個新的喹諾酮類生物堿 （化合物3見圖2）1-甲基-2-［（Z）-1-十一烯基］ -4（1H） -喹諾酮［5］。Yi-Heng Li等人從吳茱萸的甲醇提取物中分離出兩個新的喹諾酮類生物堿化合物 （化合物4和5）［6］。

圖2 化合物3-5的結(jié)構(gòu)式

1.3 其他

吳茱萸中還發(fā)現(xiàn)有 dl-去甲烏藥堿 （higenamine）、N-甲基鄰氨基苯甲酰胺 （N-methylanthranylamide）、辛內(nèi)弗林 （synephrine）［7］等其他類生物堿。Xiu-Li Su等［8］在吳茱萸中發(fā)現(xiàn)三種新的喹唑啉類生物堿 （化合物6-8）。Li Y等［9］從吳茱萸的氯仿部位分離出3中新的生物堿，命名為Evollionines A～C（化合物9-11），其中9和11分別為吲哚類生物堿、喹諾酮生物堿，10為喹唑啉二酮類生物堿。見圖3。

圖3 結(jié)合物6-11的結(jié)構(gòu)式

2 藥理作用

生物堿為吳茱萸的主要藥理活性成分，其中吳茱萸堿和吳茱萸次堿的含量最高，因此其藥理活性多表現(xiàn)在吳茱萸堿和吳茱萸次堿上。研究表明吳茱萸生物堿具有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用。

2.1 抗腫瘤作用

對吳茱萸生物堿抗腫瘤活性的報道主要集中在對吳茱萸堿的研究上，其機(jī)制包括抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。FU-SHU LI等人的研究揭示了吳茱萸堿對人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116具有抗增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，這可能是與HIF-1α介導(dǎo)BMP9對p53的活性表達(dá)有關(guān)，吳茱萸堿通過上調(diào)生長和分化因子BMP9而增強(qiáng)了抑癌因子p53的活性有關(guān)［10］。Biqiang Zhu等人首次研究了吳茱萸堿對膽管癌 （CCA）細(xì)胞的影響，結(jié)果表明吳茱萸堿能夠抑制CCA細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；體內(nèi)實(shí)驗表明吳茱萸堿對TFK-1裸鼠移植瘤有抑制作用，其機(jī)制可能與吳茱萸堿抑制IL-6／STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、上調(diào)蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶 （SHP-2）的表達(dá)水平有關(guān)［11］。Xiao-Long Yuan等人利用細(xì)胞學(xué)和轉(zhuǎn)錄組分析研究了吳茱萸堿對腎癌細(xì)胞的作用，結(jié)果表明吳茱萸堿在體外通過引導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G2／M期的方式引起細(xì)胞凋亡［12］。LI LIN等人研究探討了吳茱萸堿對人肺癌A549細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿通過多種方式如調(diào)節(jié)AKT／NF-κB和SHH／GLI1信號通路、阻滯細(xì)胞周期等誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［13］。Qing Fang等人采用 CCK-8法、凋亡細(xì)胞分析法、小鼠異種移植模型、caspase活性測定法等方法，研究吳茱萸堿對骨髓瘤細(xì)胞的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿通過內(nèi)源性凋亡途徑選擇性抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長，提高其凋亡率［14］。

2.2 對心血管系統(tǒng)的作用

吳茱萸次堿通過調(diào)節(jié)ERK1／2的表達(dá)、激活Nrf2／HO-1通路和抑制 JNK／p38 MAPK信號通路劑量依賴性地減輕大鼠腦缺血再灌注損傷，并能夠抑制促炎因子的釋放減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激［15-16］。Si yu Zeng團(tuán)隊研究了吳茱萸次堿減輕大鼠高血壓性心肌肥厚的機(jī)制，結(jié)果表明吳茱萸次堿抑制大鼠腹主動脈狹窄引起的心肌肥厚可能是通過抑制Nox4-ROS-ADAM17通路和過度激活ERK1／2途徑實(shí)現(xiàn)的［17］。吳茱萸次堿通過eIF3a／p27途徑、刺激降鈣素基因相關(guān)肽的釋放能夠減輕大鼠缺氧誘導(dǎo)的心室重構(gòu)，在心血管系統(tǒng)中的的作用值得重視［18］。

2.3 對消化系統(tǒng)的作用

吳茱萸次堿對急性胰腺炎的損傷有保護(hù)作用，LU YAN等人利用大鼠模型研究了吳茱萸次堿對急性胰腺炎的作用，發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿通過激活VR1-of上調(diào)內(nèi)源性CGRP釋放、調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)等方式發(fā)揮其對急性胰腺炎的保護(hù)作用［19］。吳茱萸堿能夠抑制自發(fā)性肌肉收縮和L型鈣通道的激活，這表明吳茱萸堿通過介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)大鼠結(jié)腸運(yùn)動，具有治療胃腸道疾病的潛在性［20］。

2.4 抗炎鎮(zhèn)痛

吳茱萸次堿抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的caspase-12和NF-κB途徑，可以減輕膿毒癥大鼠的巨噬細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)［21］。吳茱萸次堿還能夠抑制KEAP1-NRF2途徑改善結(jié)腸炎的癥狀［22］。Wen-Dong Zhang等人［23］研究了吳茱萸堿和吳茱萸次堿止痛的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿和吳茱萸次堿通過激活HEK293細(xì)胞上的TRPV1而劑量依賴性地減輕炎癥小鼠的神經(jīng)損傷和外周超敏反應(yīng)。吳茱萸堿能夠激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎性小體從而增強(qiáng)免疫抵抗細(xì)菌感染［24］。PeipeiWu等人的研究表明吳茱萸堿對神經(jīng)病理性疼痛具有抑制作用，是有潛力的神經(jīng)病理性疼痛治療藥物［25］。

2.5 其他作用

吳茱萸堿能都降低咖啡引起的興奮和睡眠障礙程度，這和吳茱萸堿能夠逆轉(zhuǎn)咖啡因降低γ-氨基丁酸 （GABA）A受體亞單位的表達(dá)有關(guān)［26］。吳茱萸堿對骨質(zhì)疏松的斑馬魚具有治療作用，通過MMP3-OPN-MAPK途徑提高鈣、磷的含量、減輕斑馬魚的骨質(zhì)疏松癥狀［27］。

3 結(jié)語

生物堿類化學(xué)成分為中藥吳茱萸的活性成分，是吳茱萸的研究熱點(diǎn)之一，但對其藥理的研究上多集中在吳茱萸堿和吳茱萸次堿，其他生物堿活性和機(jī)制尚不明確，因此對吳茱萸生物堿的開發(fā)研究還有較長的路要走。