祁聯(lián)芬，李麗娜，周鵬飛，董娟，李密，鄧運(yùn)冰，王鑫和，姚曉軍

620010 四川 眉山，眉山腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤科(祁聯(lián)芬、李麗娜、周鵬飛、董娟、李密、鄧運(yùn)冰、王鑫和、姚曉軍);610061 成都，成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心 胸外科(姚曉軍)

控制疼痛是癌癥治療的重要組成部分之一，對癌痛患者進(jìn)行止痛藥物的初始劑量滴定在疼痛控制過程中至關(guān)重要。目前，傳統(tǒng)嗎啡短效制劑滴定方法由于其很多局限性在臨床實(shí)際工作中難以普遍開展。部分指南[1]、規(guī)范[2]及專家共識[3]提出了嗎啡、氫嗎啡酮以及羥考酮等強(qiáng)阿片類藥物短效及長效制劑都可用于劑量滴定。因此，有很多臨床工作者采用了多種阿片類藥物緩釋制劑進(jìn)行背景劑量滴定的治療模式，以期尋求一種安全、有效及快速的滴定方式，從而使患者疼痛得到及時(shí)有效控制[4-7]。但就具體方法而言，目前國內(nèi)尚未形成共識。梁軍[8]盡管提出了以鹽酸羥考酮緩釋片為背景的簡化劑量滴定方案，但尚未得到國內(nèi)大量臨床數(shù)據(jù)印證，且存在羥考酮緩釋片規(guī)格與劑量選擇的矛盾問題。我院胸部腫瘤科近年來采用一種簡化滴定法對中重度癌痛患者進(jìn)行了劑量滴定及后續(xù)治療，以觀察其有效性與安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院胸部腫瘤科2017年5月20日至2019年7月20日收治的中重度癌性疼痛住院患者，疼痛評分采用疼痛數(shù)字分級(Numerical Rating Scale，NRS)評分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。入組標(biāo)準(zhǔn)：NRS≥4分的阿片類藥物未耐受腫瘤患者；患者均有明確的組織病理診斷或細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果；男女不限，年齡≥18歲；美國東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分≤2分，預(yù)計(jì)生存期≥1個(gè)月；所有患者均能經(jīng)口進(jìn)食，用藥前患者無嚴(yán)重惡心、嘔吐及腹瀉等消化道癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：非腫瘤性疼痛；哺乳期和懷孕期婦女；伴嚴(yán)重心、腦及肝腎功能障礙；伴缺氧性呼吸功能障礙；伴精神障礙；有完全性消化道梗阻；1周內(nèi)有阿片類鎮(zhèn)痛藥物用藥史；有阿片類藥物過敏或?yàn)E用史。所有患者或家屬對治療方案均知情同意，滴定期間可以接受雙膦酸鹽治療，但未接受手術(shù)、放化療、分子靶向治療及免疫治療(85%的患者為首次確診，觀察時(shí)間僅1周，未開始抗腫瘤治療)。

1.2 治療方法

所有患者均給予口服鹽酸羥考酮緩釋片 (商品名：奧施康定，10 mg/片；40 mg/片)進(jìn)行初始劑量滴定及后續(xù)鎮(zhèn)痛治療。治療期間如出現(xiàn)爆發(fā)痛，則使用即釋嗎啡片(10 mg/片)口服控制。

參考既往文獻(xiàn)[7-8]，設(shè)計(jì)具體滴定流程(圖1)，對于阿片未耐受的中重度癌痛患者，初始劑量分別為鹽酸羥考酮緩釋片10 mg及20 mg口服1次/12 h。服藥時(shí)整片吞服，不可掰開或嚼碎(入院時(shí)如果患者疼痛不能耐受，在進(jìn)行充分評估后必要時(shí)給予單次即釋嗎啡類藥物止痛)。后續(xù)劑量每24小時(shí)調(diào)整一次，以疼痛影響睡眠情況及爆發(fā)痛次數(shù)為主要調(diào)整依據(jù)。如疼痛影響睡眠、爆發(fā)痛≥每日3次，則增加鹽酸羥考酮緩釋片的基礎(chǔ)劑量，每次增加的劑量幅度為原有劑量的25%～100%(若治療后再評估NRS 4～6分，劑量增加25%～50%；若NRS 7～10分，劑量增加50%～100%)。因目前國內(nèi)鹽酸羥考酮緩釋片無5 mg劑量，若初始劑量為10 mg，如疼痛不能緩解則后續(xù)劑量增加為20 mg。期間不增加鹽酸羥考酮用藥次數(shù)，至理想鎮(zhèn)痛 (即NRS評分≤3分、每日爆發(fā)痛次數(shù)<3次)后維持鹽酸羥考酮緩釋片用藥劑量，后續(xù)治療根據(jù)疼痛控制及副作用情況調(diào)整基礎(chǔ)用藥劑量。治療期間如出現(xiàn)疼痛不能耐受或影響睡眠，口服即釋嗎啡片 (劑量等同單次鹽酸羥考酮緩釋片劑量的50%)處理爆發(fā)痛。在用藥初期合并使用止吐藥物及大便軟化劑預(yù)防副反應(yīng)，根據(jù)病情合理使用非甾體抗炎藥 (布洛芬緩釋膠囊或塞來昔布膠囊)、抗抑郁藥 (阿米替林片)、抗驚厥藥 (加巴噴丁膠囊)等，并配備納洛酮防治阿片類藥物中毒。重點(diǎn)觀察該簡化滴定法1 h、12 h、24 h疼痛緩解率、前3日滴定完成率、用藥1周后患者NRS評分、疼痛緩解率、體力狀況評分(Karnofsky performance status，KPS)、生活質(zhì)量改善及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛緩解率 疼痛緩解率根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定[9]。完全緩解(complete remission,CR)：治療后完全無痛；部分緩解(partial remission,PR)：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾；輕度緩解(minimal remission,MR)：疼痛較前減輕，但仍明顯，睡眠受干擾；無效(no remission,NR)：與治療前比較疼痛無減輕。疼痛緩解率=(PR+CR)/總例數(shù)×100%。分別記錄1 h、12 h、24 h、1周疼痛緩解率。

圖1 鹽酸羥考酮緩釋片簡化劑量滴定法流程圖

1.3.2 滴定完成率 使用羥考酮緩釋片滴定后疼痛評分降至3分以下為滴定完成，分別記錄1日、2日、3日滴定完成率。

1.3.3 KPS評分及生活質(zhì)量評分 將患者KPS評分標(biāo)準(zhǔn)分為0至100分，共11個(gè)等級，得分越高表示健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用。根據(jù)我國試行的腫瘤患者生活質(zhì)量評分[10]，從食欲、睡眠、精神狀態(tài)、疲乏及日常生活5個(gè)方面記錄患者治療前、后得分情況，每項(xiàng)分為1～5分，分值越高表示患者生活質(zhì)量越好。

1.3.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)記錄患者服用鹽酸羥考酮緩釋片后出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、尿潴留、皮膚瘙癢、嗜睡、頭暈、呼吸抑制、譫妄的例數(shù)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)總結(jié)預(yù)防措施。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況

共納入125例患者，其中中度癌痛者88例，重度癌痛者37例;男性76例，女性49例。年齡42～93歲，中位年齡62歲。病程半個(gè)月～96個(gè)月，中位病程4個(gè)月。原發(fā)病灶類型包括肺癌93例、食管癌17例、乳腺癌15例；疼痛類別包括骨痛43例、軟組織痛18例、內(nèi)臟疼痛19例、神經(jīng)病理性痛3例、合并2種或2種以上混合性疼痛42例。

2.2 鹽酸羥考酮緩釋片簡化滴定后1 h、12 h、24 h疼痛緩解率

125例中重度癌痛患者使用鹽酸羥考酮緩釋片，1 h疼痛緩解率為61.6%，12 h疼痛緩解率為74.4%，24 h疼痛緩解率為88.8%(表1)。

表1 125例患者使用鹽酸羥考酮緩釋片后1 h、12 h、24 h疼痛緩解率

2.3 鹽酸羥考酮緩釋片簡化滴定前3日滴定完成率

125例中重度癌痛患者使用鹽酸羥考酮緩釋片1日滴定完成率為88.8%，2日滴定完成率為93.6%，3日滴定完成率為96.0%。3天內(nèi)所有患者每日用藥次數(shù)為2～5次，平均(2.5±0.5)次。3日后平均使用劑量為(21.2±13.5) mg/次，其中中度癌痛組為(15±8.9) mg/次，重度癌痛組為(36.2±10.8) mg/次(表2)。

表2 125例患者使用鹽酸羥考酮緩釋片前3日滴定完成率

2.4 治療前、治療1周后NRS評分及疼痛緩解率

125例中重度癌痛患者使用鹽酸羥考酮緩釋片治療1周后用藥劑量為10 mg至60 mg，口服1次/12 h，治療前、治療1周后疼痛評分分別為4.15±1.71、1.39±0.84，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=16.9，P<0.01)。治療1周后疼痛總緩解率為98.4%，其中中度疼痛為98.9%，重度疼痛為97.3%(表3)。

表3 125例患者使用鹽酸羥考酮緩釋片治療1周后疼痛緩解率

2.5 KPS評分及生活質(zhì)量評分改善情況

125例中重度癌痛患者使用鹽酸羥考酮緩釋片治療前、治療1周后KPS評分分別為66.48±10.33、76.24±8.30，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=14.85，P<0.01)；1周后食欲、睡眠、精神狀態(tài)、疲乏及日常生活評分均較治療前增加 (P<0.01)(表4)。

表4 125例患者使用鹽酸羥考酮緩釋片治療前、治療1周后生活質(zhì)量改善情況

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

使用鹽酸羥考酮緩釋片治療過程中有105例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為84.0%，其中便秘47例(37.6%)，惡心41例(32.8%)，嘔吐31例(24.8%)，頭暈15例(12.0%)，嗜睡9例(7.2%)，尿潴留6例(4.8%)，譫妄1例(0.8%)，呼吸抑制0例，皮膚瘙癢0例。便秘、惡心、嘔吐、頭暈經(jīng)對癥治療后得以緩解，尿潴留經(jīng)誘導(dǎo)排尿及藥物減量后得以緩解，嗜睡、譫妄隨用藥時(shí)間延長有所減輕，僅有1例患者因出現(xiàn)不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、頭暈)而拒絕繼續(xù)使用鹽酸羥考酮緩釋片，有1例患者不良反應(yīng)嚴(yán)重影響日常生活，其余患者不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理或未處理不影響日常生活。

3 討 論

阿片類鎮(zhèn)痛藥是治療癌痛的主要藥物，應(yīng)用得當(dāng)可使85%～90%的癌痛得到緩解[11]。然而每個(gè)人對疼痛的耐受程度、對藥物的敏感度不同，同一患者在癌癥不同階段因疼痛的程度不同所需要的止痛藥物劑量也不同，這就需要疼痛滴定以確定藥物達(dá)到治療窗的負(fù)荷和維持劑量。NCCN指南推薦：未使用過阿片類藥物的中重度癌痛患者滴定起始劑量為嗎啡片5～15 mg/次[12]，但即釋嗎啡片半衰期短，用于癌痛的滴定過程中容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，每天用藥至少6次，增加臨床醫(yī)務(wù)人員工作量，影響患者休息及睡眠，疼痛控制穩(wěn)定后，需要轉(zhuǎn)換為緩釋阿片類藥物，限制其在臨床中的廣泛使用。鹽酸羥考酮緩釋片因其獨(dú)特的制作工藝，38%即釋，62%緩釋，生物利用度60%～90%，具有快速起效、持續(xù)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)，患者服藥后40分鐘內(nèi)起效[13]，口服鹽酸羥考酮緩釋片10 mg相當(dāng)于口服嗎啡片7.6 mg，符合滴定起始劑量標(biāo)準(zhǔn)[2,12]。本研究中，滴定及后續(xù)鎮(zhèn)痛過程中使用口服即釋嗎啡片(劑量等同單次鹽酸羥考酮緩釋片劑量的50%)處理爆發(fā)痛也符合規(guī)范[2]：將前24小時(shí)用藥總量的10%～20%換算為嗎啡解救劑量(嗎啡∶羥考酮=1.5～2∶1)。

本研究采用鹽酸羥考酮緩釋片對125例中重度癌痛患者進(jìn)行簡化滴定，1 h疼痛緩解率為61.6%，12 h疼痛緩解率為74.4%，24 h疼痛緩解率 (等同于1日滴定完成率)為88.8%，2日滴定完成率為93.6%，3日滴定完成率為96.0%。大部分患者疼痛在1日內(nèi)得到有效控制并完成滴定，前3日患者用藥次數(shù)為2～5次，平均(2.5±0.5)次，較即釋嗎啡片滴定(每天至少6次)明顯減少，不良反應(yīng)發(fā)生率低，無呼吸抑制出現(xiàn)，易被患者及家屬接受，提高了治療的依從性。鹽酸羥考酮緩釋片簡化滴定法遵循了《中國癌癥疼痛診療規(guī)范》[2]基本原則，且根據(jù)鹽酸羥考酮緩釋片的規(guī)格在劑量使用上做了靈活調(diào)整，滴定步驟簡單，滴定期轉(zhuǎn)入維持期無需換藥，減少了醫(yī)務(wù)人員工作量，易在臨床上推廣使用。沈俊俊等[14]采用鹽酸羥考酮緩釋片和嗎啡片滴定中重度癌痛患者60例，發(fā)現(xiàn)滴定后第1天鹽酸羥考酮緩釋片組疼痛緩解率明顯高于嗎啡片組(83.33%vs60.00%)，爆發(fā)痛發(fā)生率明顯少于嗎啡片組(23.33%vs53.33%)，疼痛達(dá)到穩(wěn)態(tài)率明顯高于嗎啡片組(86.67%vs63.33%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)與嗎啡片類似。劉勇等[15]對鹽酸羥考酮緩釋片與嗎啡即釋片在中重度癌痛患者滴定中的療效及安全性進(jìn)行了Meta分析，共納入12項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示鹽酸羥考酮緩釋片組在1 h、4 h、24 h的疼痛緩解率、滴定周期和鎮(zhèn)痛起效時(shí)間方面均顯著優(yōu)于嗎啡即釋片組，羥考酮緩釋片可以更快速地完成劑量滴定，且便秘和惡心嘔吐的發(fā)生率顯著低于嗎啡即釋片，是中重度癌痛滴定的更好選擇。國外也有研究[16]提示鹽酸羥考酮緩釋片在中重度癌痛滴定中療效確切，安全性高。

鹽酸羥考酮緩釋片不僅在疼痛滴定方面具有優(yōu)勢，而且由于它持續(xù)鎮(zhèn)痛12 h，鎮(zhèn)痛作用1.5～2倍于嗎啡，用藥24～36 h即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，無劑量封頂效應(yīng)，長期用藥無蓄積，相對于其他阿片類藥物而言，對κ受體的作用效果更加顯著，而κ受體與神經(jīng)病理性疼痛、內(nèi)臟痛等有較大關(guān)聯(lián)性，故而，其在改善患者內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛等方面的效果更加顯著[13]，這也就促使該藥物逐漸被廣泛應(yīng)用于癌痛患者的治療。本研究觀察了125例中重度癌痛患者，疼痛評分在使用鹽酸羥考酮緩釋片治療前及治療1周后得到顯著下降，1周后疼痛總緩解率達(dá)到98.4%，治療后患者的KPS評分及生活質(zhì)量得到明顯改善，不良反應(yīng)發(fā)生率為84.0%，主要不良反應(yīng)為便秘、惡心、嘔吐、頭暈，經(jīng)對癥處理或隨用藥時(shí)間延長逐漸減輕或消失，對日常生活影響較小，安全性高。周行[17]及李寧等[18]的研究亦證實(shí)鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛效果確切、口服安全性高、不良反應(yīng)輕微。鹽酸羥考酮緩釋片與嗎啡緩釋片相比在疼痛緩解率及不良反應(yīng)方面是否具有優(yōu)勢呢?多項(xiàng)研究[12,19-20]顯示鹽酸羥考酮緩釋片與鹽酸嗎啡緩釋片的療效相當(dāng)，而便秘的發(fā)生率及經(jīng)濟(jì)學(xué)成本更低。也有Meta分析[21-22]證實(shí)羥考酮緩釋片對中晚期癌癥患者的鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于嗎啡緩釋片，且安全性較高。

綜上所述，采用鹽酸羥考酮緩釋片簡化滴定法進(jìn)行中重度癌痛的滴定和治療符合癌痛診療規(guī)范，其起效迅速，流程簡化，使用方便，能快速達(dá)到滴定穩(wěn)態(tài)，可用于中重度癌痛患者的常規(guī)滴定，且鎮(zhèn)痛效果確切、不良反應(yīng)輕微，合理應(yīng)用可顯著改善癌痛患者的生活質(zhì)量和治療的依從性，可作為臨床上滴定和治療中重度癌痛的優(yōu)選方式。

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