劉林林

(中國天辰工程有限公司，天津 300400)

Morita-Baylis-Hillman(MBH)反應(yīng)是指α,β不飽和化合物(主要是指缺電子烯烴)與親電試劑(醛、酮、亞胺)在叔膦或者叔胺的催化下，生成烯烴α位加成的產(chǎn)物，該反應(yīng)條件溫和、底物適應(yīng)范圍廣、產(chǎn)物含有烯烴、羥基等多個官能團(tuán)等優(yōu)點(diǎn)(圖1)[1]。其產(chǎn)物稱為MBH產(chǎn)物，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)，將MBH產(chǎn)物中的羥基轉(zhuǎn)化為碳酸酯(MBH碳酸酯)，該化合物在叔膦或者叔胺的作用下，脫除一分子二氧化碳、一分子叔丁醇負(fù)離子，其中叔丁醇負(fù)離子可以進(jìn)一步奪取中間體的氫，生成活性碳負(fù)離子中間體，可以發(fā)生多種類型的環(huán)加成反應(yīng)，其中主要的是[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以合成多種類型的五元碳環(huán)、五元雜環(huán)等環(huán)狀化合物，是目前化學(xué)家的研究熱點(diǎn)之一[2]。

圖1 MBH反應(yīng)

1 靛紅MBH碳酸酯參與的[3+2]環(huán)化反應(yīng)

靛紅MBH碳酸酯參與的[3+2]環(huán)化反應(yīng)是最為常見的一種反應(yīng)類型(圖2)，也是最基本、最常見的一種反應(yīng)類型。其中催化劑主要是叔胺，最為常用的是基于金雞納堿骨架的叔胺催化劑，也可以是DMAP類催化劑。另一分子反應(yīng)物常用的是吸電子基取代的烯烴，其中吸電子基取代的烯烴主要包括羰基活化的烯烴[3]、砜基活化的烯烴(或者炔烴)[4]、硝基活化的烯烴等[5]。其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)主要是C3位具有五元碳螺環(huán)的氧化吲哚衍生物，選擇性以及收率都較高。例如，陳迎春課題組報(bào)道了一種靛紅MBH碳酸酯與基于靛紅的活潑烯烴之間的反應(yīng)，高收率、高對應(yīng)選擇性的生成含有兩個螺環(huán)的產(chǎn)物，該反應(yīng)不僅可以放大到克級實(shí)驗(yàn)，收率和ee值下降不多，其次反應(yīng)產(chǎn)物也可以轉(zhuǎn)化成其他更有意義的分子。2015年，還是陳迎春課題組，報(bào)道了基于靛紅MBH碳酸酯與硝基烯烴之間的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，高效的生成了環(huán)戊二烯并螺環(huán)化合物，該反應(yīng)收率最高可達(dá)75%，ee值最高可達(dá)98%，更有意思的是，原料中的硝基基團(tuán)，在反應(yīng)過程中一HNO2的形式脫除了。在不對稱有機(jī)催化劑C3的作用下，基于靛紅MBH碳酸酯與2-硝基苯并呋喃也可以發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，在此過程中，2-硝基苯并呋喃發(fā)生脫芳構(gòu)化反應(yīng)，產(chǎn)物中包含一個螺環(huán)骨架，收率和選擇性都較高。但是對于2-硝基吲哚、2-硝基苯并噻吩等，該[3+2]環(huán)加成反應(yīng)不能發(fā)生。

圖2 靛紅的MBH碳酸酯與活潑烯烴之間[3+2]環(huán)化反應(yīng)

另一種類型的反應(yīng)物是亞胺類化合物(圖3)[6]，例如，靛紅C3位Boc取代的亞胺，與基于靛紅的MBH碳酸酯之間的反應(yīng)，在手性吡啶類催化劑作用下，可以生成具有雙螺環(huán)的五元胺類化合物，該反應(yīng)收率都在90%以上，ee值也很好，反應(yīng)底物適應(yīng)性也很廣泛。另外產(chǎn)物中的Boc基團(tuán)也很容易在三氟乙酸的作用下脫除(Adv.Synth.Catal.10.1002/adsc.201700849)。此外，對于環(huán)內(nèi)的亞胺來說，在有機(jī)催化劑C5的作用下，也可以與基于靛紅的MBH碳酸酯發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，需要特別注意的是，該MBH碳酸酯中的吸電子基團(tuán)，氰基的效果最好，酯基也可以參與該反應(yīng)，但是收率只有中等[7]。該反應(yīng)的底物范圍也很廣泛，對于MBH碳酸酯來說，吸電子基團(tuán)、供電子基基團(tuán)都可以適用該反應(yīng)，不同位置的取代基同樣能取得較好的效果?？傮w來說，該反應(yīng)的選擇性基本都是大于20:1，非對應(yīng)選擇性基本都在97%以上，收率也較高。

圖3 靛紅的MBH碳酸酯與活潑亞胺之間[3+2]環(huán)化反應(yīng)

對于吸電子基取代的高活性的羰基，也可以與MBH碳酸酯發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，相應(yīng)的產(chǎn)物為C3位具有五元氧螺環(huán)的氧化吲哚衍生物(圖4)，催化劑為基于金雞納堿的叔胺催化劑。相反，在叔膦的作用下，由于磷葉立德更加穩(wěn)定，生成了共軛烯烴產(chǎn)物[8]。對于該反應(yīng)的底物范圍，其中活潑羰基化合物，羰基的兩側(cè)必須要有兩個強(qiáng)吸電子基團(tuán)，例如三氟甲基、酯基等。對于MBH碳酸酯中的吸電子基團(tuán)，氰基的效果最好，對映選擇性從9∶1到大于20∶1，選擇性較好，非對應(yīng)選擇性也在93%～99%之間。

圖4 靛紅的MBH碳酸酯與活潑羰基之間[3+2]環(huán)化反應(yīng)

吡唑啉酮4,5-二酮，其中5位羰基由于受旁邊4位羰基的影響，活性很高，在喹啉類催化劑C6的催化下與靛紅的MBH碳酸酯發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，以較高收率和非對應(yīng)選擇性制備含有兩個相鄰螺環(huán)的化合物。該反應(yīng)的底物范圍很廣泛，最終產(chǎn)物可以發(fā)生Suzuki偶聯(lián)。

雖然大多數(shù)情況下是叔胺類催化劑，但是叔膦催化劑也可以催化基于靛紅的MBH碳酸酯參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，這兩類催化劑催化的路徑相似，但是結(jié)果卻往往不同，一方面原因就是因?yàn)榱兹~立德的穩(wěn)定性更好。例如雙膦催化劑Me-DuPhos催化的N-苯基馬來酰亞胺與靛紅的MBH碳酸酯之間的反應(yīng)，高收率的得到了C3位具有五元碳螺環(huán)的氧化吲哚衍生物(圖5)[9]。在該反應(yīng)的篩選過程中，多種雙膦催化劑被研究，其中包括基于連二萘骨架的雙膦催化劑，也篩選了單膦催化劑，但是效果一般。該反應(yīng)的催化路徑與叔胺催化相似，先生成含有膦的兩性中間體，然后與活潑烯烴發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)。

圖5 叔膦催化的靛紅的MBH碳酸酯的[3+2]環(huán)化反應(yīng)

2 靛紅MBH碳酸酯參與的[4+3]環(huán)化反應(yīng)

自然界中五元環(huán)或者六元環(huán)化合物相對其他環(huán)狀化合物來說，相對更加穩(wěn)定，因此，在環(huán)加成反應(yīng)中，通常生成五元環(huán)或者六元環(huán)。但2020年，陳迎春教授課題組報(bào)道了基于靛紅的MBH碳酸酯參與的[4+3]環(huán)加成反應(yīng)，在叔胺的催化下，硫代橙酮磺酰亞胺與靛紅的MBH碳酸酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，與之前工作不同的是，這次并沒有生成[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，而是發(fā)生了[4+3]環(huán)加成，生成了苯并噻吩并含氮7元雜環(huán)產(chǎn)物(圖6)[10]。另外醌類的共軛烯烴類化合物也可以發(fā)生類似的[4+3]環(huán)加成反應(yīng)。在該反應(yīng)中，之所以沒有生成[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物，可能是因?yàn)楸讲⑧绶曰蛘弑江h(huán)的方向性所致，因?yàn)樯蒣3+2]環(huán)加成產(chǎn)物，將破壞上述兩類化合物的芳香性。

圖6 靛紅的MBH碳酸酯的參與的[4+3]環(huán)化反應(yīng)

3 靛紅MBH碳酸酯參與的[4+1]環(huán)化反應(yīng)

同樣還是陳迎春教授課題組，利用一種醌類化合物與靛紅的MBH碳酸酯發(fā)生反應(yīng)，在改變靛紅的MBH碳酸酯中吸電子基的位阻，可以將反應(yīng)從[4+3]環(huán)加成的模式變成[4+1]環(huán)加成反應(yīng)。生成了一種苯并呋喃衍生物。該反應(yīng)收率較好，ee值也很高(圖7)[11]。其中靛紅的MBH碳酸酯中的叔丁基是調(diào)控該反應(yīng)的關(guān)鍵，這也是第一例叔胺催化的基于靛紅的MBH碳酸酯的不對稱[4+1]環(huán)加成反應(yīng)。

圖7 靛紅的MBH碳酸酯的參與的[4+1]環(huán)化反應(yīng)

4 結(jié) 語

本綜述主要討論了基于靛紅的MBH碳酸酯在環(huán)加成反應(yīng)中的應(yīng)用，制備各種具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物，屬于有機(jī)小分子催化的范疇，眾所周知，有機(jī)小分子催化劑相對于過渡金屬催化劑來說，具有重要的研究意義，反應(yīng)條件溫和、價格便宜、不引入過度金屬雜質(zhì)，這在藥物分子的合成中具有重要的意義。另外，手性是自然界的本質(zhì)屬性，是生命系統(tǒng)中重要的現(xiàn)象之一，手性合成也是藥物化學(xué)中重要的一環(huán)，在某些情況下，兩種不同構(gòu)型的藥物分子具有完全相反的藥物活性，甚至其中一種構(gòu)型或者具有強(qiáng)烈的副作用。因此手性合成也具有重要的研究意義，但是不對稱有機(jī)催化也存在一定的缺陷，比如催化劑的用量較大等，因此本綜述對于以后提高有劑催化在藥物合成中的應(yīng)用，具有重要的推動作用。

結(jié)合MBH碳酸酯和氧化吲哚兩種化合物的優(yōu)勢，靛紅MBH碳酸酯在近幾年被重視，越來越多的雜環(huán)化合物被合成，越來越多的新反應(yīng)類型被報(bào)道，通過本文總結(jié)我們發(fā)現(xiàn)，[3+2]環(huán)化反應(yīng)已經(jīng)研究的很透徹了，各種五元雜環(huán)化合物被報(bào)道，但是其他更大的環(huán)的構(gòu)建還處在初級階段，報(bào)道的也較少。因此發(fā)展合適的反應(yīng)條件，實(shí)現(xiàn)基于MBH碳酸酯的新反應(yīng)以此來構(gòu)建更大的雜環(huán)是將來化學(xué)家的重點(diǎn)研究方向之一。此外，盡管有許多雜環(huán)化合物被合成，但是對于這些雜環(huán)化合物的性質(zhì)研究，例如抗病毒、抗腫瘤等生物活性，研究的還相對較少，因此，充分發(fā)揮產(chǎn)物中氧化吲哚骨架的生物活性，也是將來研究的重點(diǎn)內(nèi)容。