吳昊天 張炳俊 楊渝 陸正齊 胡學(xué)強(qiáng)

1 病例報(bào)告患者女，51歲，因“進(jìn)行性四肢無力2年”于2018年5月入住中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者2年前上樓梯時(shí)無明顯誘因感雙下肢無力，尚可獨(dú)立行走，后逐漸出現(xiàn)四肢無力感，雙下肢明顯，進(jìn)行性加重至走路不穩(wěn)，上樓梯不能，無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、飲水嗆咳、吞咽困難、肢體麻木、肌肉跳動(dòng)、二便障礙等，自感雙側(cè)小腿較前變細(xì)，2016年2月，患者于外院行肌電圖示：雙側(cè)脛神經(jīng)輕度損害；頭顱+頸椎MRI示：雙側(cè)額顳頂枕葉皮層下及側(cè)腦室旁異常信號(hào)，考慮為“脫髓鞘病變；雙側(cè)上頜竇炎；頸5/6椎間盤突出，相應(yīng)水平頸髓受壓變性；頸椎骨質(zhì)增升，曲度直”；腰穿查腦脊液常規(guī)、生化未見明顯異常。當(dāng)時(shí)診斷“常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)?脫髓鞘腦??？”，予糖皮質(zhì)激素抗炎、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)(具體不詳)等治療后癥狀改善不明顯，收入作者科室。查體：神清語利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，眼球各向運(yùn)動(dòng)可，伸舌居中，雙側(cè)軟腭上抬可，雙上肢肌力4級(jí)，左下肢肌力4級(jí)，右下肢肌力3+級(jí)，雙手、雙側(cè)小腿可疑肌肉萎縮，右下肢肌力3+級(jí)，四肢肌張力稍低，腱反射消失，病理征未引出。四肢共濟(jì)可。右側(cè)T6平面以下及右下肢可疑痛覺減退，四肢深感覺對(duì)稱。頸軟，腦膜刺激征陰性。查血常規(guī)、大便常規(guī)，肝腎功能、心肌酶譜、CRP、ESR、糖化血紅蛋白、細(xì)胞角蛋白19片段測(cè)定，維生素B1、B2、B6、B12，抗ANA，NSE，CA-125、15-3、19-9，免疫固定電泳，凝血四項(xiàng)，同型半胱胺酸、術(shù)前篩查八項(xiàng)(包括肝炎、梅毒、艾滋病抗體)、抗核抗體測(cè)定、ANCA四項(xiàng)、甲狀腺功能三項(xiàng)、抗甲狀腺球蛋白抗體測(cè)定、抗甲狀腺過氧化物酶抗體檢測(cè)、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、體液免疫、ENA譜14項(xiàng)均未見明顯異常。25-羥維生素D測(cè)定42.00 nmol/L(正常參考值范圍75.00～250.00 nmol/L)。低密度脂蛋白膽固醇3.57 mmol/L(正常參考值范圍2.07～3.10 mmol/L)。尿常規(guī)：潛血(+)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)292.50個(gè)/μL(0～26.00個(gè)/μL)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)17.60個(gè)/μL(0～26.00個(gè)/μL)。常規(guī)心電圖、心臟彩超未見明顯異常。胸部正側(cè)位片檢查示雙肺紋理增多。甲狀腺彩超示甲狀腺右側(cè)葉囊腫，余未見明顯異常。腹部彩超示慢性膽囊炎、膽囊息肉，雙腎多發(fā)結(jié)石，右腎鈣乳癥囊腫，余未見明顯異常。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)+腦功能成像(DWI)示：(1)雙側(cè)額頂顳葉及島葉皮層下、半卵圓中心、放射冠、側(cè)腦室旁、外囊多發(fā)病灶，性質(zhì)考慮為脫髓鞘性腦白質(zhì)病變；(2)顱腦MRA示輕度腦動(dòng)脈硬化；(3)顱腦MRV腦靜脈未見明顯異常(圖1)。四肢肌電圖：右肱二頭肌神經(jīng)源性損害，余所檢提示肌源性損害可能，可見可疑肌強(qiáng)直電位。24 h動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律，稀發(fā)房性早搏。取左大腿外側(cè)肌肉送金域檢驗(yàn)有限公司活檢，病理診斷：散在萎縮的小角化纖維伴局部?jī)?nèi)核纖維增多改變(圖2)，結(jié)合臨床，不能除外DM，建議基因檢測(cè)，進(jìn)一步確診。送金域檢驗(yàn)有限公司因檢查檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)DMPK基因的3′UTR區(qū)的CTG重復(fù)數(shù)目，其中一處屬于正常范圍，另一處超過50次，屬于突變范圍，符合強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(myotonic dys-trophy，DM)1型(DM1)的基因突變特征。診斷：DM1。予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、補(bǔ)充維生素等治療。患者癥狀穩(wěn)定，無再加重后出院。

圖2 此例DM1患者左大腿外側(cè)肌肉病理表現(xiàn)：可見明顯核內(nèi)移和核袋(HE×100)

表1 DM1主要臨床表現(xiàn)

2 討論DM共分DM1、DM2兩型，其中DM1發(fā)病率高于DM2。DM1特征表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，常染色體顯性遺傳，是成人最常見的肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病，其致病基因?yàn)槲s性肌強(qiáng)直蛋白激酶(dystrophic myotonic protein kinase，DMPK)基因的3′端不翻譯區(qū)三核苷酸(CTG)重復(fù)序列的異常擴(kuò)增，DMPK基因定位于19q13.3。DM2基因位點(diǎn)位于不穩(wěn)定的CCTG四核苷酸重復(fù)擴(kuò)張的鋅指9基因的內(nèi)含子內(nèi)，基因定位于3q2[1]。

DM1可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，以肌萎縮、強(qiáng)直、無力為主，部分DM1患者在病程中后期出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、呼吸困難等中軸肌受累的癥狀，是DM1患者預(yù)后不良的主要原因[2-3](表1)。DM需要與其他遺傳性疾病或強(qiáng)直性肌病相鑒別，如先天性肌強(qiáng)直及先天性副肌強(qiáng)直等。晚期DM1頭顱影像學(xué)上可以出現(xiàn)類似CADASIL和線粒體肌病的表現(xiàn)，也需注意鑒別。

此例51歲女性DM1患者，患者主要累及了骨骼肌，肌萎縮已累及顳肌、咀嚼肌、四肢肌肉、咽喉肌，較為嚴(yán)重，并表現(xiàn)出典型的斧狀面，出現(xiàn)臨床和電生理學(xué)肌強(qiáng)直；MRI顯示在整個(gè)白質(zhì)中具有異常高信號(hào)的雙側(cè)離散和匯合區(qū)域占優(yōu)勢(shì)；DMPK基因檢測(cè)顯示1個(gè)等位基因中超過50個(gè)CTG重復(fù)，DM1診斷明確。雖然DM1晚期MRI與CADASIL和線粒體肌病可能相似(圖1)，但兩種疾病的臨床病史差異很大，CADASIL的一些典型的MRI表現(xiàn)，如T2/FLAIR上顳極和外囊的白質(zhì)病變，可能是DM的常見表現(xiàn)。在兩項(xiàng)意大利成人發(fā)病的DM1病例系列研究中，66.0%～80.4%的患者在MRI中有白質(zhì)異常，而39.0%～44.0%的患者有顳葉前部皮質(zhì)受累。因此，區(qū)分這些疾病需要更多的MRI表現(xiàn)證據(jù)支持。CADASIL 頭顱MRI上常表現(xiàn)為雙側(cè)顳極白質(zhì)和皮層下深部白質(zhì)的病變，雖然在T2加權(quán)像上的微出血、腦萎縮和腔隙性腦梗死支持CADASIL的診斷，但這些表現(xiàn)的缺失，以及在額顳葉腦表面或豆紋動(dòng)脈分布區(qū)有明顯的VR間隙(見于68.0%～83.0%的DM1患者)，則支持DM診斷。面部和眼外肌萎縮也與DM1相關(guān)。因此，對(duì)這些疾病的正確診斷應(yīng)該基于關(guān)鍵的臨床表現(xiàn)，神經(jīng)影像可以作為鑒別診斷的提示，但必須通過適當(dāng)?shù)姆肿訖z測(cè)才能確診。