趙青青 韓蘊(yùn)麗 阮毅燕

[摘要] 目的 分析71例兒童結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）伴癲癇發(fā)作的臨床資料，總結(jié)臨床特點(diǎn)，提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。方法 收集2012年6月～2018年12月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院收治的TSC伴癲癇發(fā)作的患兒臨床資料，對(duì)其臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行回顧分析。 結(jié)果 癲癇發(fā)病年齡為生后1 d～13歲。癲癇起病形式：局灶性發(fā)作26例（36.62%），全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作15例（21.13%），全身強(qiáng)直發(fā)作11例（15.49%），痙攣發(fā)作18例（25.35%），失神發(fā)作1例（1.41%）。66例（92.96%）合并皮膚損害，43例（60.56%）智力低下，71例（100%）頭顱影像學(xué)檢查異常，66例（92.96%）腦電圖檢查異常。19例基因檢查陽(yáng)性，1例陰性。71例患兒均服用抗癲癇藥物（AEDs），治療總有效率為85.91%。 結(jié)論 TSC伴癲癇發(fā)作患兒，1歲以內(nèi)發(fā)病多見(jiàn)，常合并皮膚損害和智力低下，且累及多系統(tǒng)。癲癇發(fā)作大多難以控制，需多種AEDs聯(lián)合治療。

[關(guān)鍵詞] 兒童;結(jié)節(jié)性硬化癥;癲癇;臨床特點(diǎn);治療

[中圖分類號(hào)] R725.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）07（b）-0107-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical data of 71 cases of tuberous sclerosis complex （TSC） with epilepsy， to summarize the clinical characteristics， and to improve the awareness of the disease. Methods Form June 2012 to December 2018， 71 cases of TSC with epilepsy who admitted to the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University and the Maternal and Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region were selected. Clinical feature， auxiliary examination， treatment outcome were retrospectively analyzed. Results The age of epilepsy onset was ranged from 1 d after birth to 13 years old. The onset forms of epilepsy： focal seizure was 26 cases （36.62%）， generalized tonic-clonic seizure was 15 cases （21.13%）， generalized convulsions seizure was 11 cases （15.49%）， convulsive seizure was 18 cases （25.35%）， and absence seizure was 1 case （1.41%）. Sixty-six cases （92.96%） were complicated with skin lesions， 43 cases （60.56%） had low intelligence， 71 cases （100%） had abnormal head imaging examination， and 66 cases （92.96%） had abnormal electroencephalogram examination. Nineteen cases gene detetion were positive， 1 case was negative. All the 71 cases were treated with antiepileptic drugs （AEDs）， and the total effective rate was 85.91%. Conclusion TSC with epilepsy is more common in children under 1 year old. They often associate with skin lesions and mental retardation， and involve multiple systems. Most epileptic seizures are difficult to control， need a variety of AEDs combined treatment.

[Key words] Children; Tuberous sclerosis complex; Epilepsy; Clinical feature; Treatment

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）為常染色體顯性遺傳病，屬神經(jīng)皮膚綜合征的一種，人群患病率為1/6000～1/10 000[1]，無(wú)性別差異，約2/3為散發(fā)病例[2]，可累及腦、皮膚、腎臟、心臟等多個(gè)臟器，病理基礎(chǔ)為錯(cuò)構(gòu)瘤[3]。該病臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為皮膚損害、癲癇、智力低下。本研究回顧性分析71例兒童TSC伴癲癇發(fā)作的臨床資料，總結(jié)臨床特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院2012年6月～2018年12月確診為TSC且伴癲癇發(fā)作患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2012年國(guó)際TSC共識(shí)大會(huì)制定的TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];③臨床資料完整患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：電話隨訪失敗患兒。

1.2 方法

對(duì)患兒皮膚損害、神經(jīng)系統(tǒng)病變及其他臟器病變等臨床特點(diǎn)及輔助檢查進(jìn)行回顧性分析，并隨訪癲癇發(fā)作的控制情況。TSC且伴有癲癇發(fā)作患兒服用抗癲癇藥物6個(gè)月后進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為6～118個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為43.2個(gè)月，隨訪截至2019年6月30日。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)發(fā)作控制情況判定，①控制：治療后無(wú)發(fā)作;②顯效：治療后發(fā)作較前減少>75%;③有效：治療后發(fā)作較前減少50%～75%;④無(wú)效：治療后發(fā)作較前減少<50%?？傆行?（控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入71例患兒，其中男44例，女27例;癲癇發(fā)病年齡生后1 d～13歲，中位年齡為9個(gè)月;<1歲40例（56.33%），1～3歲16例（22.54%），>3歲15例（21.13%）。18例（25.35%）有異常家族史，5例（7.04%）患兒家屬確診TSC，13例（18.31%）家屬有癲癇發(fā)作和/或皮膚損害或智力落后。

2.2 皮膚損害情況

合并皮膚損害66例（92.96%），色素脫失斑61例（85.91%），面部血管纖維瘤28例（39.44%），鯊魚皮樣斑10例（14.08%），咖啡牛奶斑7例（9.86%），額部纖維斑塊1例（1.41%），口腔纖維瘤1例（1.41%）。同一患兒可有多種皮膚損害：1種皮膚損害36例（50.70%），2種皮膚損害20例（28.17%），3種及以上皮膚損害10例（14.08%）。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)病變情況

癲癇起病形式：局灶性發(fā)作26例（36.62%），全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作15例（21.13%），全身強(qiáng)直發(fā)作11例（15.49%），痙攣發(fā)作18例（25.35%），失神發(fā)作1例（1.41%），同一患兒可有多種發(fā)作形式。發(fā)作頻率：痙攣發(fā)作頻率最高，每串?dāng)?shù)下至幾十下，10余串/d;其他發(fā)作類型數(shù)月發(fā)作1次至一天發(fā)作數(shù)次，2例發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài)。43例（60.56%）存在智力低下。

2.4 頭顱影像學(xué)檢查情況

所有患兒頭顱影像學(xué)檢查均異常。31例（43.66%）行計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查，發(fā)現(xiàn)皮層、皮層下和/或室管膜下鈣化灶。57例（80.28%）行磁共振成像（MRI）檢查，發(fā)現(xiàn)大腦皮層、皮層下、室管膜下可見(jiàn)多發(fā)異常信號(hào)影。其中1例（1.41%）合并腦外間隙增寬，1例（1.41%）合并胼胝體發(fā)育不良，1例（1.41%）合并蛛網(wǎng)膜囊腫，3例（4.23%）合并腦室增寬。

2.5 腦電圖檢查情況

所有患兒均行3 h視頻腦電圖檢查，66例異常（92.96%），異常患兒發(fā)作期間均可見(jiàn)癇樣放電，放電部位主要為額區(qū)、顳區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂區(qū)。癇樣放電主要為尖波、棘波、棘慢波、尖慢波、多棘慢波、高度失律等。其中16例（22.53%）表現(xiàn)為典型高度失律或變異性高度失律。視頻腦電圖監(jiān)測(cè)到11例（15.49%）臨床發(fā)作：孤立或成串的痙攣發(fā)作8例，局灶起始的局灶性發(fā)作2例，廣泛性放電的全面性發(fā)作1例。

2.6 其他臟器檢查情況

24例（33.80%）完善心臟B超檢查，其中11例異常，心臟橫紋肌瘤7例，卵圓孔未閉2例，房間隔缺損1例，三尖瓣輕度關(guān)閉不全并輕度肺動(dòng)脈高壓1例;26例（36.62%）完善腹部B超，其中2例（7.7%）異常，雙腎錯(cuò)構(gòu)瘤1例，雙腎多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤1例;8例（36.62%）完善眼底檢查，其中4例異常，眼底水泡樣結(jié)節(jié)樣改變1例，視網(wǎng)膜滲出性病變1例，視網(wǎng)膜肉芽腫1例，右顳上部視網(wǎng)膜局部可見(jiàn)紅色邊界清病灶1例。

2.7 基因檢查結(jié)果

20例（28.17%）完善基因檢查，其中陽(yáng)性19例，TSC1基因突變5例，TSC2基因突變14例;陰性1例。5例患兒有TSC家族史，3例完善了基因檢查，結(jié)果TSC1基因突變1例，TSC2基因突變2例。

2.8 抗癲癇藥物使用情況

所有患兒根據(jù)癲癇發(fā)作形式及綜合征選用抗癲癇藥物（AEDs）。局灶性發(fā)作首選奧卡西平，全面性發(fā)作首選丙戊酸鈉、托吡酯，嬰兒痙攣首選氨己烯酸。本研究患兒最常使用的AEDs為丙戊酸鈉、托吡酯、奧卡西平、左乙拉西坦、氨己烯酸。在AEDs治療中，單藥治療16例，2種藥物聯(lián)合治療17例，3種藥物聯(lián)合治療19例，4種及以上藥物聯(lián)合治療19例。隨訪結(jié)果顯示，癲癇治療總有效率為85.91%。見(jiàn)表1。

因廣西尚無(wú)雷帕霉素，本研究有16例患兒通過(guò)外地求醫(yī)或網(wǎng)上購(gòu)藥使用雷帕霉素，11例為雷帕霉素、氨己烯酸聯(lián)合1～4種AEDs治療，其余5例為雷帕霉素聯(lián)合1～2種AEDs。16例患兒控制10例，顯效4例，有效2例。

3 討論

結(jié)節(jié)性硬化癥最早由Bourneville命名，又稱Bou-rneville病[6]。德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Heinrich Vogt總結(jié)其典型三聯(lián)征為面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作、智力低下[7]。2012年國(guó)際TSC共識(shí)會(huì)議提出的TSC診療指南[4]指出TSC診療包括臨床診斷和基因診斷，且兩者都可以獨(dú)立診斷TSC。臨床診斷包括11項(xiàng)主要特征和6項(xiàng)次要特征，符合2項(xiàng)主要特征或1項(xiàng)主要特征和2項(xiàng)次要特征即可臨床確診;只要存在TSCl或TSC2基因的致病性突變，亦可基因診斷。

皮膚損害是TSC的主要臨床表現(xiàn)，包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、鯊魚皮樣斑、指（趾）甲纖維瘤等。皮膚損害有一定年齡效應(yīng)：色素脫失斑出現(xiàn)最早，90%的患兒出生時(shí)即可見(jiàn);面部血管纖維瘤一般在4～10歲時(shí)出現(xiàn)并逐漸增多;年長(zhǎng)患兒可在腰背部出現(xiàn)鯊魚皮樣斑;指（趾）甲纖維瘤多出現(xiàn)在青春期。張林妹等[8]統(tǒng)計(jì)了TSC皮膚損害的發(fā)生率：色素脫失斑為87%～100%，面部血管纖維瘤為75%～90%，指（趾）甲纖維瘤為20%～88%，鯊魚皮樣斑約為50%。本研究結(jié)果顯示，色素脫失斑為85.91%，面部血管纖維瘤為39.44%，鯊魚皮樣斑為14.08%;色素脫失斑發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，而面部血管纖維瘤、鯊魚皮樣斑發(fā)生率低于文獻(xiàn)報(bào)道[8]，可能與本研究患兒年齡偏小有關(guān)。提示臨床醫(yī)生如果發(fā)現(xiàn)癲癇合并智力低下的患兒出現(xiàn)典型皮膚損害時(shí)，應(yīng)警惕TSC的發(fā)生。

癲癇發(fā)作是TSC的另一主要表現(xiàn)，是患兒就診的主要原因。TSC患者癲癇發(fā)生率為70%～90%，發(fā)作形式多樣，約30%患者1歲以內(nèi)以痙攣發(fā)作起病，其他患者以局灶性發(fā)作、全身強(qiáng)直陣攣、強(qiáng)直、陣攣或其他發(fā)作形式起病[9]。TSC患兒相關(guān)癲癇生后1年內(nèi)起病達(dá)50%以上，生后3年內(nèi)起病達(dá)80%[10]。本研究結(jié)果顯示，1歲以內(nèi)發(fā)病40例（56.34%），3歲以內(nèi)發(fā)病56例（78.87%），與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[10]。智力低下在38%～80%的TSC患者中出現(xiàn)，多呈進(jìn)行性加重[11-12]。本研究結(jié)果顯示，除癲癇發(fā)作外，43例（60.56%）存在智力低下。

有文獻(xiàn)[13]報(bào)道，大腦結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致癲癇發(fā)作和智力低下，頭顱MRI或CT可確診40%的TSC。皮層及皮層下結(jié)節(jié)與神經(jīng)系統(tǒng)異常密切相關(guān)[14]，故對(duì)懷疑或確診TSC患者均應(yīng)行頭顱影像學(xué)檢查。CT和MRI在發(fā)現(xiàn)頭顱異常病變上各有優(yōu)缺點(diǎn)，可相互補(bǔ)充。本研究結(jié)果顯示，71例患兒頭顱影像學(xué)檢查均異常。TSC患兒頭顱影像學(xué)檢查陽(yáng)性率高，故對(duì)懷疑該病的患兒，應(yīng)完善頭顱影像學(xué)檢查協(xié)助診治。

除皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)損害外，TSC亦可累及其他系統(tǒng)。常見(jiàn)的有心臟橫紋肌瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤等。心臟橫紋肌瘤多見(jiàn)于胎兒或嬰兒期，隨年齡增長(zhǎng)而縮小，甚至消失[15]。肺淋巴管肌瘤病及腎血管平滑肌脂肪瘤成人多見(jiàn)，尤以女性多見(jiàn)?；赥SC的年齡遺傳效應(yīng)，患者從嬰兒到成人的各階段，因不同癥狀就診，這需要多學(xué)科共同管理合作。本研究結(jié)果顯示，所有患兒均完善腦電圖和頭顱影像學(xué)檢查，但其他檢查完善率不高，故臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，重視各系統(tǒng)的隨訪，把握輔助檢查的適應(yīng)證，以期發(fā)現(xiàn)患者尚無(wú)癥狀的病灶。

目前TSC以對(duì)癥支持治療為主，尚無(wú)特異性治療。TSC相關(guān)癲癇癥狀可根據(jù)癲癇發(fā)作形式及綜合征選用AEDs[6]。TSC合并嬰兒痙攣首選氨己烯酸;局灶性發(fā)作選擇卡馬西平、奧卡西平;全面性發(fā)作選擇丙戊酸鈉、托吡酯等;對(duì)于難治性癲癇，可考慮生酮飲食、迷走神經(jīng)刺激;有明確致癇灶，且規(guī)律口服2種或2種以上AEDs發(fā)作仍控制欠佳者，可考慮手術(shù)切除致癇灶[16]。

目前TSC的致病機(jī)理相對(duì)明確，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑是針對(duì)TSC發(fā)病機(jī)制的治療藥物[17-18]，雷帕霉素是mTOR特異性抑制劑，能顯著改善患者多系統(tǒng)臨床癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道[19-21]，在TSC動(dòng)物模型中，雷帕霉素通過(guò)改善腦部病變，從而減少癲癇發(fā)作。鄒麗萍等[22]在雷帕霉素治療兒童TSC合并癲癇的臨床效果及安全性觀察中發(fā)現(xiàn)，在原AEDs基礎(chǔ)上加用雷帕霉素，治療6個(gè)月，癲癇控制率為25.00%，總有效率為73.08%，癲癇發(fā)作控制率與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示雷帕霉素在治療兒童TSC合并癲癇效果顯著。本研究結(jié)果顯示，16例患兒使用雷帕霉素治療，控制10例，顯效4例，有效2例，也取得了良好的治療效果。但雷帕霉素主要不良反應(yīng)有呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染、口腔炎、高脂血癥、皮膚損害等，這些不良反應(yīng)通過(guò)減量、停藥或?qū)ΠY處理可緩解或控制[23]。其主要缺點(diǎn)是需長(zhǎng)期使用，停用后病情易反復(fù)。而本研究患兒使用雷帕霉素時(shí)間尚短，其療效和安全性尚需進(jìn)一步隨訪。

總之，兒童TSC臨床表現(xiàn)多樣，可累及多臟器，癲癇發(fā)作是TSC最常見(jiàn)的癥狀，常需多種AEDs聯(lián)合治療。早期識(shí)別TSC臨床特征對(duì)TSC早期合理治療具有重要意義。

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（收稿日期：2019-11-11）