徐潔歡 向琳 李耀軍 鄧玉屏

[摘要] miRNA是一類非編碼RNA，在細(xì)胞增殖、凋亡以及分化過程中扮演著十分重要的角色。其中miRNA-381（hsa-miR-381）是近年來新鑒定的出的一種miRNA，miR-381的編碼基因位于14號(hào)染色體的長臂上，屬于miR-154基因家，最早發(fā)現(xiàn)于胃癌。有研究表明，miR-381在肺癌、肝癌、結(jié)腸癌和骨肉瘤等惡性腫瘤中異常表達(dá)，提示其在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用。本文就miR-381與惡性腫瘤的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] miRNA;miRNA-381;惡性腫瘤;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R739? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）7（c）-0022-04

Research progress of miRNA-381 in malignant tumors

XU Jie-huan1? ?XIANG Lin1▲? ?LI Yao-jun1? ?DENG Yu-ping2

1. School of Nursing， Changsha Health Vocational College， Hu′nan Province， Changsha? ?410600， China; 2. The Fifth Department of Gynecoma， the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine， Central South University， Hu′nan Province， Changsha? ?410013， China

[Abstract] miRNA is a kind of noncoding RNA， which plays a very important role in cell proliferation， apoptosis and differentiation. The miRNA-381 （hsa-miR-381） is a kind of new micrornas which is identified in recent years. The encoded gene， originally found in the stomach， which belongs to the miR-154 gene family， is on the long arm of chromosome 14. Several studies have shown that miR-381 has abnormal expression in lung cancer， liver cancer， colon cancer， malignant tumors and other osteosarcoma， which plays an important role in the occurrence and progress of tumor. This paper summarizes the research progress of miR-381 in multiple malignant tumors.

[Key words] miRNA; miRNA-381; Malignant tumor; Research progress

miRNA是重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子，通過靶向mRNA抑制基因翻譯或促進(jìn)RNA降解，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)生物機(jī)體中多種基因表達(dá)的調(diào)控，在細(xì)胞增殖、凋亡以及分化過程中扮演著十分重要的角色[1]。研究表明，miRNA功能異常是產(chǎn)生惡性腫瘤的重要因素[2]。microRNA在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著癌基因或者抑癌基因的作用，能夠通過靶向調(diào)控下游基因的表達(dá)影響癌細(xì)胞的增殖、凋亡、分化及遷移等[3]。其中miRNA-381（hsa-miR-381）是近年來新鑒定出的一種miRNA[4]。miR-381的編碼基因位于14號(hào)染色體的長臂上，屬于miR-154基因家。miR-381是一種癌癥相關(guān)基因，最早發(fā)現(xiàn)于胃癌。有研究表明，miR-381在肺癌、肝癌、結(jié)腸癌和骨肉瘤等惡性腫瘤中異常表達(dá)，提示其在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用[5]。因此，本文就miR-381與惡性腫瘤的相關(guān)性作一綜述。

1 miR-381與肺癌

根據(jù)肺癌病理類型不同，可以將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC較為常見。miR-381屬于腫瘤抑制性miRNA，有研究探討miR-381對(duì)NSCLC細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)控作用及其對(duì)順鉑敏感性的影響和分子機(jī)制。結(jié)果表明，miR-381過表達(dá)抑制NSCLC細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生，并增加NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，過下調(diào)ID1表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)，miR-381發(fā)揮抑制腫瘤活性的作用[6]，恢復(fù)miR-381可能為NSCLC的潛在治療方法。

2 miR-381與胃腸道癌癥

胃腸道癌癥的發(fā)病率在一些國家特別是發(fā)達(dá)國家逐年增高，嚴(yán)重威脅了人們的生命健康。胃癌是常見的消化道腫瘤類型，其癌變是一個(gè)多發(fā)展進(jìn)程，涉及到各類基因之間的改變，其改變形式也多種多樣。目前，識(shí)別潛在靶點(diǎn)是胃癌治療的關(guān)鍵。鐘敏[6]探討miR-381/miR-489靶向CUL4B調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路活性抑制胃癌細(xì)胞發(fā)生進(jìn)展的機(jī)制，證實(shí)了miR-381/miR-489能通過靶向CUL4B從而失活Wnt/β-catenin信號(hào)通路進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，結(jié)果提示，miR-381/miR-489-CUL4B調(diào)控軸在胃癌細(xì)胞惡性進(jìn)展的過程中發(fā)揮重要作用。王麗等[7]探討microRNA-381（miR-381）的表達(dá)及與胃癌患者臨床病理參數(shù)和預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，與癌旁組織相比，胃癌組織中miR-381的表達(dá)下調(diào)，并且其低表達(dá)與TNM Ⅲ～Ⅳ期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。miR-381和組織學(xué)類型是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能是一個(gè)新的胃癌治療候選靶點(diǎn)。劉凱軍等[8]檢測(cè)微小RNA（miR-381）、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、p21基因在胃癌組織及癌旁正常組織中的表達(dá)，探討miR-381在胃癌組織中表達(dá)的情況及臨床意義，結(jié)果顯示，miR-381與胃癌的臨床病理特征有關(guān)，miR-381可能通過調(diào)節(jié)Cyclin D1、p21而參與胃癌的進(jìn)展。

結(jié)腸癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)生是一個(gè)涉及多基因的復(fù)雜過程，涉及到細(xì)胞凋亡機(jī)能受限、端粒酶活化等相關(guān)基因及信號(hào)通路的變化。結(jié)腸癌的防治仍是全世界所面臨的重大問題。滿艷等[9]探討人結(jié)腸癌組織中miR-381的臨床意義及對(duì)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移能力的影響，結(jié)果表明，miR-381在結(jié)腸癌中表達(dá)降低，miR-381能夠通過抑制結(jié)腸癌中SETDB1而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。梁彥[10]研究miR-381及其靶基因LRH-1在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-381在人結(jié)腸癌組織中顯著下調(diào)，miR-381的表達(dá)降低與結(jié)腸癌臨床TNM分期、分化程度、浸潤深度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。體外和體內(nèi)研究進(jìn)一步表明，抑制miR-381可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的生長、增殖和侵襲，同時(shí)促進(jìn)裸鼠體內(nèi)腫瘤的生長。而LRH-1是miR-381的靶基因，miR-381的下調(diào)在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。miR-381是結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展過程中一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，具有靶向LRH-1治療癌癥的潛能。

在食管癌方面，楊澤波等[11]發(fā)現(xiàn)在食管癌組織中miR-381呈低表達(dá)，且其表達(dá)水平與食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。木亞林等[12]研究了miR-381-3p靶向特異性蛋白1（specificity protein 1，SP1）抑制mTOR/p70s6k信號(hào)通路對(duì)食管癌細(xì)胞的增殖和凋亡調(diào)控作用，結(jié)果表明，miR-381-3p在食管癌細(xì)胞EC9706中低表達(dá)，抑制mTOR/p70s6k信號(hào)通路后，食管癌細(xì)胞增殖明顯降低，提示miR-381-3p可能通過靶向SP1抑制mTOR/p70s6k信號(hào)通路來抑制食管癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3 miR-381與婦科腫瘤

卵巢癌在女性生殖道惡性腫瘤死亡率中居首位[5]。至今仍未找到安全有效的逆轉(zhuǎn)耐藥靶點(diǎn)。李丹等[13]研究人卵巢癌組織中miR-381的表達(dá)及對(duì)卵巢癌細(xì)胞遷移和侵襲的影響，通過運(yùn)用miRNA芯片技術(shù)和基因芯片技術(shù)，以及生物信息學(xué)等多樣化研究手段，從臨床到基礎(chǔ)研究，然后回歸臨床的研究橋梁，闡述卵巢上皮癌多藥耐藥分子機(jī)制，結(jié)果表明，miR-381在卵巢細(xì)胞癌中表達(dá)降低，上調(diào)miR-381能夠通過抑制LRH-1的表達(dá)進(jìn)而抑制MMP-2表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，為尋找安全有效的逆轉(zhuǎn)卵巢上皮癌多藥耐藥治療靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)。

宮頸癌是最為常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率一直較高，每年的發(fā)病人數(shù)高達(dá)數(shù)十萬。中晚期的宮頸癌患者單行外科手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率高，其中以鱗狀細(xì)胞癌最多見。宮頸癌致病因素除了人乳頭瘤病毒感染以外，發(fā)生機(jī)制目前并不明了。王嬋麗等[14-15]探討miR-381在子宮頸鱗癌患者血清和組織中的表達(dá)及意義，利用生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)miR-381-3p靶基因并采用雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)驗(yàn)證基因的直接靶向關(guān)系，結(jié)果表明，宮頸癌組織中miR-381-3p的表達(dá)水平低于其相鄰的非腫瘤組織。miR-381-3p表達(dá)水平的降低可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，miR-381在宮頸鱗癌患者血清和癌組織中均呈低表達(dá)，其表達(dá)水平與宮頸鱗癌的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，可能成為宮頸鱗癌特異性診斷的潛在標(biāo)志物。

4 miR-381與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌[4]。蔣林濤等[16]探討miR-381對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響及機(jī)制，研究顯示miR-381在胰腺癌細(xì)胞系中低表達(dá)，miR-381過表達(dá)可抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，其機(jī)制可能與下調(diào)LRH-1表達(dá)有關(guān)。Qiao等[17]體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-381能顯著抑制細(xì)胞增殖、遷移和入侵，在胰腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。相比之下，沉默miR-381的表達(dá)了相反的效果。此外，miR-381體內(nèi)抑制異種移植腫瘤的生長。miR-381被認(rèn)定為直接目標(biāo)，miR-381是一個(gè)關(guān)鍵的角色，在胰腺癌細(xì)胞可調(diào)節(jié)磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶（mTOR）信號(hào)通路?？傊?，所獲得的數(shù)據(jù)表明，miR-381介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和入侵目標(biāo)ETS1，部分通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路。這些結(jié)果為理解miR-381對(duì)胰腺癌潛在影響和分子機(jī)制提供了新的見解，miR-381在未來可能作為潛在標(biāo)志物治療胰腺癌。

5 miR-381與泌尿系統(tǒng)腫瘤

泌尿系統(tǒng)三大高發(fā)腫瘤為腎細(xì)胞癌、膀胱癌及前列腺癌。梁穎瑩等[18]觀察miR-381在腎癌細(xì)胞系中的表達(dá)變化，采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法檢測(cè)腎癌細(xì)胞系Caki-2、A498、786-O及人正常腎上皮細(xì)胞系HK-2中的miR-381，結(jié)果顯示，Caki-2、A498、786-O細(xì)胞中miR-381相對(duì)表達(dá)量低于HK-2細(xì)胞，轉(zhuǎn)染72、96 h后miR-381組細(xì)胞增殖能力低于NC組、mock組，表明miR-381在腎癌細(xì)胞中低表達(dá)，其機(jī)制可能與ID-1表達(dá)下調(diào)有關(guān)。陳兵海[19]首次對(duì)miR-381及其靶基因在腎癌細(xì)胞株中表達(dá)特征進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)miR-381增強(qiáng)5-FU對(duì)腎癌細(xì)胞株的抑制作用，證實(shí)了miR-381和miR-424與WEEl的直接靶向關(guān)系。在腎癌細(xì)胞株中，過表達(dá)miR-381聯(lián)合使用5-FU可有效地抑制腎癌細(xì)胞株并增加化療敏感性，使5-FU的IC50明顯下調(diào)，使治療劑量的5-FU發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。王暉等[20]探討微小miR-381對(duì)前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移與侵襲的影響，并研究miR-381的靶基因及其功能，結(jié)果表明，miR-381發(fā)揮抑癌基因的作用。梁濤等[21]了解miR-381對(duì)膀胱癌UM-UC-3細(xì)胞增殖及凋亡的影響，結(jié)果顯示，mi R-381可能通過調(diào)控NF-κB抑制膀胱癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

6 miR-381與其他腫瘤

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。林成輝等[22]研究血清miR-381在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)及臨床意義，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)miR-381在乳腺癌患者血清中的表達(dá)，并分析其與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨轉(zhuǎn)移程度以及骨痛程度的關(guān)系，ROC分析血清miR-381相對(duì)表達(dá)水平對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的診斷作用，發(fā)現(xiàn)血清miR-381在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)水平降低，且表達(dá)水平與骨轉(zhuǎn)移程度相關(guān)。

膠質(zhì)瘤是約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤80%的腦部腫瘤。在膠質(zhì)瘤中存在miRNA的表達(dá)失調(diào)，并且與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和耐藥性密切相關(guān)，因此miRNA調(diào)控機(jī)制的研究對(duì)膠質(zhì)瘤的治療很重要。唐海林[23]用前期構(gòu)建的外源性LRRC4表達(dá)的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251/LRRC4和對(duì)照細(xì)胞系U251/Control，進(jìn)行miRNA芯片分析，篩選受LRRC4調(diào)控的差異miRNA，從miRNA的角度探討LRRC4在膠質(zhì)瘤中的抑瘤作用，結(jié)果表明，miR-381可促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長，因此，miR-381是膠質(zhì)瘤治療的潛在生物靶點(diǎn)，干擾miR-381通過上調(diào)磷酸化Rb、降低E2F3的表達(dá)將膠質(zhì)瘤細(xì)胞阻滯于G0/G1期，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長。

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占女性癌癥的5%。甲狀腺癌中，大部分是乳頭狀癌（PTC），大多數(shù)病例通過根治手術(shù)、促甲狀腺激素（TSH）抑制治療及放射性碘治療可以使患者長期無病生存，但是仍有少部分的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。了解人類PTC的發(fā)生、發(fā)展和進(jìn)展的潛在機(jī)制非常重要。程金玉等[24]探究miR-381調(diào)控高遷移率族蛋白B1（HMGB1）對(duì)甲狀腺乳頭狀瘤IHH-4細(xì)胞生長、侵襲及遷移的影響，發(fā)現(xiàn)miR-381通過靶向下調(diào)HMGB1表達(dá)?？讉サ萚25]探究人miR-381-3p在PTC中的表達(dá)并探討其臨床意義，結(jié)果顯示，miR-381-3p在PTC中的表達(dá)異常下調(diào)，可能與PTC的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。

7小結(jié)與展望

綜上所述，miR-381在大多數(shù)惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào)，從而發(fā)揮抑癌基因的作用，且miR-381與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷治療、藥物耐藥及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估等密切相關(guān)[26]。miR-381的表達(dá)被其他上游基因所調(diào)控，此外miR-381及其調(diào)控通路之間相互影響和作用，在腫瘤發(fā)展的每個(gè)階段都起著重要作用。然而，miR-381仍有很多問題有待解決。如miR-381在某些腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，但在血清中卻呈現(xiàn)低表達(dá);另外血清中miR-381的表達(dá)水平可否作為腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，這些問題都將是未來的探索方向。

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（收稿日期：2020-03-10）

[基金項(xiàng)目]湖南省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（18C1856）;湖南省長沙市科技局項(xiàng)目（ZD1801008）;湖南省普通高校青年骨干教師培養(yǎng)項(xiàng)目

[作者簡介]徐潔歡（1986-），女，副教授，副主任醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科腫瘤

▲通訊作者：向琳（1982-），女，實(shí)驗(yàn)師，研究方向：婦產(chǎn)科腫瘤