胡曉平，周方威，鄧穎平

(湖北省蘄春縣人民醫(yī)院，蘄春 435300)

IgA 腎病(IgA nephritic disease， IGAN)是以腎小球系膜區(qū) IgA沉積為主要的組織病理學(xué)特征，以反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿為主要臨床表現(xiàn)，或伴蛋白尿、高血壓、腎功能不全的一種免疫介導(dǎo)的原發(fā)性腎小球疾病[1]。在我國，IGAN占原發(fā)性腎小球疾病的45%左右[2]，是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要病因;約1/3的原發(fā)性腎小球疾病患者在發(fā)病 20年內(nèi)進展為終末期腎臟病[3]。針對IGAN，臨床上以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療為主，中藥提取物雷公藤多苷片被廣泛運用[4]。但目前為止，仍無統(tǒng)一的、確切有效的治療方案。因此，中西醫(yī)聯(lián)合治療是目前IGAN治療的發(fā)展方向，以期提高療效，縮短療程。

艾灸，作為中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，其抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用機理已被逐漸證實[5-6]，在治療炎性免疫性疾病方面具有一定優(yōu)勢。但針對艾灸治療IGAN的臨床研究較少，且相關(guān)作用機制研究尚屬空白。故本研究采用雷火灸配合口服雷公藤多苷片治療IGAN患者30例，并與單純口服雷公藤多苷片治療30例相比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

60例IGAN患者均為2016年1月至2018年12月蘄春縣人民醫(yī)院門診患者，按就診先后順序采用查隨機數(shù)字表法將患者隨機分為治療組和對照組，每組 30例。治療組中男16例，女14例;年齡最小26歲，最大49歲，平均(37±7)歲;病程最短7個月，最長24個月，平均(14.13±5.49)個月。對照組中男18例，女12例;年齡最小25歲，最大52歲，平均(37±8)歲;病程最短6個月，最長24個月，平均(13.53±6.19)個月。兩組患者性別、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參考《腎臟病學(xué)》[7]中關(guān)于IGAN的診斷標準。①肉眼血尿或顯微鏡下血尿或無癥狀性蛋白尿;②血尿為腎小球性，蛋白尿為高、中分子或混合性蛋白尿;③腎臟活檢，免疫病理以 IgA為主的免疫球蛋白復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，是IGAN診斷的必備條件。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中脾腎陽虛證的辨證標準。主癥表現(xiàn)為全身浮腫，面色?白，畏寒肢冷，腰脊冷痛，便溏;次癥表現(xiàn)為精神萎靡，性功能失?；蛟陆?jīng)失調(diào)，苔白，舌淡胖，邊有齒痕，脈沉遲無力。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②年齡為 20～60歲，性別不限;③近3個月內(nèi)未服用其他干擾性藥物;④簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①鏈球菌感染后急性腎小球腎炎、非IgA系膜增殖性腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等其他腎臟疾病;②合并有心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等嚴重原發(fā)病者;③妊娠或哺乳期婦女;④神志不清、無法配合完成本試驗者。

1.5 剔除及脫落標準

①治療過程中自動退出者;②對治療藥物過敏者;③研究過程中病情惡化者;④出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)者;⑤資料、試驗數(shù)據(jù)不全者。

2 治療方法

2.1 常規(guī)治療

對所有患者進行IGAN健康教育，給予低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食;嚴格控制血壓在130/80 mmHg以下;采用抗感染、消腫等對癥治療。

2.2 對照組

口服雷公藤多苷片(浙江得恩德制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z33020422)，每日1 mg/kg，分3次飯后服用，共治療3個月。

2.3 治療組

在對照組基礎(chǔ)上采用雷火灸治療。取關(guān)元、氣海、脾俞(雙)、腎俞(雙)。患者取側(cè)臥位，暴露穴位局部皮膚，醫(yī)者將雷火灸條(2.8 cm×10 cm，趙氏雷火灸傳統(tǒng)醫(yī)藥研究所生產(chǎn))點燃并對準穴位，在距離皮膚 2～3 cm的范圍內(nèi)上下來回移動，以局部溫?zé)釤o灼痛感為宜，灸至皮膚紅暈為度。重復(fù)上述步驟，依次灸完所選穴位。隔日施灸1次，共治療3個月。

3 治療效果

3.1 觀察指標

兩組治療前后分別檢測尿紅細胞相位計數(shù)、24 h尿蛋白定量、血肌酐、腎小球濾過率等指標。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測兩組患者治療前后血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)、巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor， MIF)的水平變化。

3.2 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]制定。

臨床控制:24 h尿蛋白定量恢復(fù)正常，尿紅細胞相位計數(shù)正常，腎功能正常。

顯效:24 h尿蛋白定量減少≥40%，尿紅細胞相位計數(shù)減少≥40%，腎功能基本正常(與正常值相差 15%以內(nèi))。

有效:24 h尿蛋白定量減少＜40%，尿紅細胞相位計數(shù)減少＜40%，腎功能有所改善。

無效:臨床表現(xiàn)及上述指標未有明顯改善甚至加重。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

由表1可見，治療組總有效率為93.3%，對照組為70.0%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后尿紅細胞相位計數(shù)及24 h尿蛋白定量比較

由表2可見，兩組治療前尿紅細胞相位計數(shù)及24 h尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后尿紅細胞相位計數(shù)及24 h尿蛋白定量與同組治療前比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療后尿紅細胞相位計數(shù)及24 h尿蛋白定量與對照組比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組治療前后尿紅細胞相位計數(shù)及24 h尿蛋白定量比較 (±s)

表2 兩組治療前后尿紅細胞相位計數(shù)及24 h尿蛋白定量比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 尿紅細胞相位計數(shù)(個/HP)24 h尿蛋白定量(g)治療組 30 治療前 25.33±3.52 2.05±0.46治療后 12.83±3.511)2) 0.84±0.251)2)對照組 30 治療前 25.07±3.38 1.94±0.48治療后 16.87±3.671) 1.21±0.291)

3.4.3 兩組治療前后血肌酐及腎小球濾過率比較

由表 3可見，兩組治療前血肌酐及腎小球濾過率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療組治療后血肌酐及腎小球濾過率與同組治療前比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。對照組治療后血肌酐與同組治療前比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組治療后血肌酐及腎小球濾過率比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后血肌酐及腎小球濾過率比較 (±s)

表3 兩組治療前后血肌酐及腎小球濾過率比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間血肌酐(μmol/L) 腎小球濾過率(mL/min)治療組 30 治療前 99.51±8.13 64.15±12.22治療后 86.65±8.841)2) 83.37±15.641)2)對照組 30 治療前 99.25±10.05 63.74±11.51治療后 91.78±10.491) 68.95±11.90

3.4.4 兩組治療前后血清TGF-β1、MIF水平比較

由表 4可見，兩組治療前血清 TGF-β1、MIF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后血清 TGF-β1、MIF水平與同組治療前比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療后血清 TGF-β1、MIF水平與對照組比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表4 兩組治療前后血清TGF-β1、MIF水平比較(±s，pg/mL)

表4 兩組治療前后血清TGF-β1、MIF水平比較(±s，pg/mL)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 TGF-β1images/BZ_21_1012_511_1069_560.png治療組 30 治療前 509.19±49.48 178.82±24.27治療后 313.39±61.351)2) 105.10±13.931)2)對照組 30 治療前 506.67±61.35 181.28±22.58治療后 374.09±42.831) 131.12±10.191)

3.5 安全性評價

治療組治療期間出現(xiàn)皮疹2例，頭昏2例;對照組出現(xiàn)胸悶心悸2例，腹瀉1例。上述癥狀均較為輕微，可自行緩解，未對后續(xù)治療產(chǎn)生影響。

4 討論

IgA腎病的發(fā)病機制尚不完全明確，目前認為其主要與遺傳及免疫相關(guān)。IGAN存在一定的家族聚集性，且家族聚集 IGAN者具有遺傳早現(xiàn)特點，其預(yù)后更差，進展為終末期腎臟病的概率更高[9]。有研究表明，Megsin基因在IGAN患者中明顯增加[10]，證實了遺傳因素在IGAN發(fā)病、預(yù)后中起重要作用。免疫因素方面，IgA1糖基化異常是發(fā)病機制的關(guān)鍵。結(jié)構(gòu)異常的IgA1致使肝臟對其清除能力下降，IgA1分子糖基化還使自身更容易發(fā)生聚集，與腎小球系膜親和力增加，進而刺激炎癥因子表達，引發(fā)局部炎性反應(yīng)及系膜細胞增殖，最終導(dǎo)致IgA異常沉積，腎小球結(jié)構(gòu)破壞，腎間質(zhì)炎細胞浸潤，腎小管纖維化，腎小球節(jié)段或完全硬化[11-12]。近年來，隨著 IGAN免疫機制研究的不斷深入，TGF-β1及MIF在IGAN的發(fā)生、進展及預(yù)后中的作用越來越受到重視。

TGF-β1的表達與 IGAN疾病的發(fā)展密切相關(guān)。TGF-β1是促進腎纖維化的始發(fā)因子，其通過刺激成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)、抑制細胞外基質(zhì)降解、促進炎性因子浸潤、刺激腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，使腎臟纖維化，最終導(dǎo)致腎小球硬化[13]。王霄一等[14]對67例IGAN患者腎組織、血液中TGF-β1表達與各病理類型的關(guān)系進行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病理程度與腎組織 TGF-β1表達呈一定的正相關(guān)性。動物實驗研究亦有類似結(jié)論。張靜等[15]對IGAN大鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn) IGAN大鼠的腎臟損害程度隨著尿 TGF-β1水平及腎臟組織 TGF-β1表達的增強而加重。上述研究提示 TGF-β1可能是反映腎臟損害、腎纖維化程度的敏感指標，也可能是判斷IGAN病情進展程度的新手段。

MIF由巨噬細胞分泌，限制巨噬細胞活動，可調(diào)控細胞因子與參與應(yīng)激反應(yīng)激素(皮質(zhì)醇等)之間的相互作用。MIF促進巨噬細胞在腎臟炎癥部位趨化、集聚，促進白介素-1、腫瘤壞死因子-α等細胞因子的增殖、活化，加重腎組織炎癥情況，導(dǎo)致腎臟損傷;被吸引至炎癥部位的巨噬細胞反過來分泌 MIF，進一步加重腎臟炎性反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[16]。MIF還抑制皮質(zhì)醇分泌，間接增強炎性細胞活性，加重腎臟炎性反應(yīng)[17]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，IGAN患者出現(xiàn)活動性腎損害時，尿MIF水平明顯升高，且與尿蛋白、腎小球新月體形成等有明顯相關(guān)性[18];IGAN患者的腎小管上皮細胞 MIF表達增強，MIF表達與腎臟損害程度呈正相關(guān)[19]。而MIF抗體對腎臟具有明顯的保護作用。通過注射抗MIF抗體，可減輕腎臟組織內(nèi)巨噬細胞浸潤，減輕腎臟病理損傷，降低血清肌酐、尿素氮水平[20]。上述研究說明MIF在免疫介導(dǎo)的腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

IGAN在中醫(yī)學(xué)中無對應(yīng)病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)特征，將其歸為“尿血”“尿濁”“腎風(fēng)”“水腫”等范疇。本病病位在腎，與肺脾二臟關(guān)系密切。其以腎虛為主要病機，主要分為脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛等虛證及風(fēng)邪外襲、下焦?jié)駸帷鉁龅葘嵶C[21]。其中，脾腎陽虛為IGAN的常見證型，以全身浮腫、面色?白、腰脊冷痛、便溏為主癥，伴隨脾腎陽虛證的一般癥狀，治療應(yīng)以溫腎暖脾、益氣固澀為主要治則。

雷火灸條內(nèi)除艾絨外，還包含沉香、木香、乳香、麝香、干姜、茵陳、羌活等中藥。利用懸灸刺激穴位，激發(fā)經(jīng)氣，并使藥物進入穴位，以增強疏經(jīng)通絡(luò)、溫陽益氣之效。雷火灸條燃燒產(chǎn)生的物理因子(熱輻射等)及藥物化學(xué)因子，與腧穴特殊作用、經(jīng)絡(luò)特殊途徑相結(jié)合，以達到小刺激、大反應(yīng)的治療目的。本研究選用關(guān)元、氣海、脾俞、腎俞為主穴，其中關(guān)元為任脈與脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)的交會穴，是藏元氣之處，具有培補元氣、溫脾益腎、益氣固澀之效;氣海為任脈穴，又名“丹田”，為肓之原穴，是元氣匯聚之處，凡人體氣機升降失調(diào)，皆以本穴為主，灸之有益氣理氣、益腎固精的作用;脾俞、腎俞分別為脾、腎之背俞穴，是治療脾臟、腎臟疾病要穴，歸屬足太陽膀胱經(jīng)，溫補之效尤著。諸穴相配，共奏溫腎固澀、暖脾益氣之效。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后總有效率明顯高于對照組(P＜0.05);治療組治療后尿紅細胞相位計數(shù)、24 h尿蛋白定量較治療前均明顯降低(P＜0.05)，且低于對照組(P＜0.05);治療組治療后血肌酐水平及腎小球濾過率均明顯改善(P＜0.05)，且與對照組比較有明顯差異(P＜0.05);治療組治療后血清 TGF-β1、MIF水平均明顯降低(P＜0.05)，且明顯低于對照組(P＜0.05)。提示雷火灸配合口服雷公藤多苷片治療IGAN療效顯著，可明顯減少尿紅細胞計數(shù)及24 h尿蛋白定量，降低血肌酐水平，改善腎小球濾過率，這可能與其下調(diào)患者血清TGF-β1、MIF水平有關(guān)。