符林瑜　吳偉偉　徐博譞　林景

[摘要]目的：探究氨甲環(huán)酸結(jié)合Q開關(guān)激光治療女性黃褐斑的療效及對血清雌二醇水平的影響。方法：選擇88例符合條件的女性黃褐斑患者，并隨機(jī)分為激光治療組和氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開關(guān)激光組（聯(lián)合治療組）。所有患者均接受2次低能量Q開關(guān)激光治療，聯(lián)合治療組患者在激光治療同時(shí)接受8周口服氨甲環(huán)酸治療。使用改良的黃褐斑面積和嚴(yán)重程度評分（mMASI評分）和臨床改善量表評估患者治療前后病情，使用放免法檢測患者治療前后外周血中血清雌二醇和性激素結(jié)合蛋白的濃度。結(jié)果：在第2次Q開關(guān)激光治療后4周，兩組患者的平均mMASI均較基線水平顯著下降，并且聯(lián)合治療組mMASI評分降低百分比顯著低于激光治療組。基于整體臨床改善的評估中，聯(lián)合治療組中評分為3級及更高的患者高于激光治療組，而激光治療組中沒有1例達(dá)到4級。激光治療組治療前后血清雌二醇水平?jīng)]有明顯降低，而聯(lián)合治療組患者的血清雌二醇水平治療后顯著降低，性激素結(jié)合蛋白則顯著升高。結(jié)論：口服氨甲環(huán)酸結(jié)合Q開關(guān)激光治療黃褐斑的療效優(yōu)于單獨(dú)激光治療，同時(shí)還能降低患者的血清雌二醇水平。

[關(guān)鍵詞]氨甲環(huán)酸;Q開關(guān)激光;黃褐斑;雌二醇;性激素結(jié)合蛋白;改良的MASI評分

[中圖分類號]R758.4+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）08-0065-04

Tranexamic Acid Combined with Q-switched Laser Improves Chloasma and Serum Estradiol

FU Lin-yu，WU Wei-wei，XU Bo-xuan，LIN Jing

（Department of Pharmacy， the Fifth People's Hospital of Hainan Province，? Haikou 570206，Hainan，China）

Abstract： Objective To investigate the effect of oral tranexamic acid combined with Q-switched laser on chloasma and serum estradiol. Methods? This study was a randomized， clinically controlled trial in which 88 eligible chloasma women were selected according to inclusion and exclusion criteria and were randomized into two groups： the laser treatment group and the oral tranexamic acid combined with the Q-switched laser group （Combination treatment group）. All patients received two low-energy Q-switched laser treatments， and patients in the combination treatment group received 8-week oral tranexamic acid treatment and laser treatment. Patients with pre- and post-treatment conditions were assessed using a modified melasma area and severity index （mMASI score） and a clinical improvement scale. Serum estradiol and sex hormone binding globin concentrations in peripheral blood before and after treatment were measured by radioimmunoassay. Results? At 4 weeks after the second Q-switched laser treatment，the mean mMASI of both groups was significantly lower than baseline， and the reduction percentage of mMASI score in the combination treatment group was significantly lower than that in the laser treatment group. Based on the overall clinical improvement assessment， the number of patients with grade 3 and higher in the combination treatment group was higher than that in the laser treatment group， while none of the laser treatment groups reached grade 4. Serum estradiol levels were not significantly reduced in the laser-treated group after treatment，where was serum estradiol levels in the combination-treated group were significantly decreased after treatment， but sex hormone binding globin in the combination-treated group were significantly increased after treatment. Conclusion? Women with chloasma got better results from treatment of oral tranexamic acid combined with Q-switched laser than treatment of laser alone.

Key words： tranexamic acid;Q-switched laser;chloasma; estradiol;sex hormone binding globin; mMASI score

黃褐斑是亞洲人群中一種常見的色素增加性疾病，主要出現(xiàn)在易被陽光照射的區(qū)域，包括面部、臉頰、前額、上唇、鼻子和下巴，呈現(xiàn)對稱的色素沉著斑[1]。盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多因素與黃褐斑相關(guān)，包括遺傳、妊娠、激素治療，甲狀腺疾病和化妝品等，但暴露于紫外線（UV）光仍然是其中最重要的因素[2]。針對黃褐斑有多種治療選擇，但考慮到各類治療方案的潛在副作用和高復(fù)發(fā)率，尚沒有一種最佳的治療方案。既往的流行病學(xué)研究顯示黃褐斑在育齡期女性多發(fā)，且和妊娠密切相關(guān)。牟韻竹等[3]研究表明黃褐斑患者的雌二醇水平顯著高于正常對照組的雌二醇水平。而且妊娠中雌二醇水平是明顯增高的，這些臨床現(xiàn)象提示血清雌二醇水平與黃褐斑的發(fā)病存在一定的相關(guān)性。體外研究表明雌二醇可以直接促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)酪氨酸酶的活性，進(jìn)而增長了黑色素的產(chǎn)生[4]。筆者推測在臨床治療中降低患者雌二醇的水平可能降低黃褐斑的復(fù)發(fā)率，但尚不清楚氨甲環(huán)酸及其他傳統(tǒng)治療黃褐斑的方法是否能改善患者體內(nèi)的血清雌二醇水平。因此，這項(xiàng)前瞻性研究的目的是評估口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合低能量Q開關(guān)激光治療黃褐斑的效果，以及其對患者血清雌二醇水平的影響，為臨床治療黃褐斑方案的選擇提供研究證據(jù)。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：研究共納入88例女性黃褐斑患者，皮膚類型為Ⅲ型和Ⅳ型，年齡18～45歲?；颊弑浑S機(jī)分配到聯(lián)合治療組或激光治療組，聯(lián)合治療組46例，平均年齡（44.4±7.9）歲;激光治療組42例，平均年齡（43.2±6.91）歲，兩組患者一般資料比較無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。所有患者對本次研究知曉同意，并自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2010年版《黃褐斑和白癜風(fēng)治療標(biāo)準(zhǔn)》診斷為黃褐斑的女性[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往使用激光或光學(xué)設(shè)備治療黃褐斑者;②妊娠或哺乳期女性;③當(dāng)前或既往使用口服避孕藥物或抗凝藥物治療者;④有任何光敏性皮膚病或光敏感綜合征的病史;⑤出血性疾病病史;⑥既往或目前的婦科內(nèi)分泌疾病史。

1.3 治療方法：激光治療組：治療前，使用2.5%利多卡因鹽酸和2.5%丙胺卡因的混合物進(jìn)行局部敷用1h。采用WON-COSJET 激光治療儀（韓國WON TECHNOLOGY 公司生產(chǎn)）低能量Q開光1 064nm激光治療，能量為2.0J/cm2和直徑7mm的光斑尺寸，每4周治療一次。治療后建議所有患者使用防曬系數(shù)大于30的防曬霜，并且不使用其他祛斑美白產(chǎn)品或角質(zhì)剝脫產(chǎn)品;聯(lián)合治療組：患者口服氨甲環(huán)酸（125mg氨甲環(huán)酸，53mg涂層抗壞血酸，40mg L-半胱氨酸，4mg泛酸鈣和1mg吡哆醇鹽酸），劑量為750mg/d，共8周，同時(shí)還接受兩輪低能量Q開關(guān)激光治療，每4周治療一次。

1.4 療效評價(jià)

1.4.1 采用兩個評分量表：修改后的黃褐斑面積和嚴(yán)重性指數(shù)（mMASI）以及基于臨床照片的臨床改善評分。mMASI評分系統(tǒng)依據(jù)Pandya等具體描述的方法進(jìn)行[6]。臨床改善評分依據(jù)兩名未參與研究的皮膚科醫(yī)師的客觀臨床評估，使用以下評分系統(tǒng)比較患者的基線和治療2個月后的照片：0級（惡化或病情穩(wěn)定），1級（輕度改善，0～25%）;2級（中度改善，26%～50%）;3級（顯著改善，51%～75%）和4級（幾乎完全改善，≥75%）。每次就診時(shí)，評估與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)（惡心，嘔吐，心悸或血栓形成相關(guān)病癥）和激光治療相關(guān)的不良反應(yīng)（持續(xù)性紅斑，炎癥后色素沉著過度和色素減退）。

1.4.2 血清雌二醇測定：兩組患者在治療前和治療結(jié)束后4周來醫(yī)院測空腹血清雌激素和性激素結(jié)合球蛋白，需于月經(jīng)周期的第3～5d（卵泡期）進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，所有測量值均以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）的形式表示。使用配對t檢驗(yàn)分析治療組的功效，以比較基線和治療后的黃褐斑變化。使用獨(dú)立的t檢驗(yàn)來比較兩組之間黃褐斑改善的差異，使用卡方檢驗(yàn)比較兩組之間的臨床改善評分。P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 治療前mMASI評分和血清雌二醇水平：治療前，兩組患者的年齡、基線mMASI評分以及血清雌二醇水平比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 治療后mMASI評分和臨床癥狀改善評級比較：根據(jù)mMASI評分系統(tǒng)評估治療方案的療效，完整病例分析顯示兩組治療后mMASI評分均顯著下降;此外，在第二次治療后4周，聯(lián)合治療組mMASI評分降低的平均值明顯高于激光治療組（P<0.05），見圖1。

依據(jù)兩名未參加治療的醫(yī)生評估的臨床改善評分，筆者進(jìn)一步比較了患者第一次就診時(shí)的外觀表征和治療結(jié)束后4周的外觀表征。聯(lián)合治療組中，治療結(jié)束后4周，10例患者臨床改善率超過50%（評級≥3級），其中4例患者臨床改善率大于75%（4級）;激光治療組中，治療結(jié)束后4周只有4例患者臨床改善率超過50%，沒有患者臨床改善率達(dá)到4級。激光治療組中對治療沒有反應(yīng)（臨床改善評級為0級）的患者數(shù)量顯著高于聯(lián)合治療組（聯(lián)合治療組8.7% vs 激光治療組42.9%，P=0.02）。

聯(lián)合治療組中有4例患者出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的胃灼熱癥狀，2例患者出現(xiàn)惡心癥狀。所有患者在激光治療后都出現(xiàn)短暫性紅斑，但兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，如：結(jié)痂、感染、色素沉著或大皰。

2.3 兩組患者治療后血清雌二醇的改變：治療后，聯(lián)合治療組血清雌二醇水平顯著下降（124.9±77.3 vs 92.3±52.1，P<0.05），而激光治療組治療前后的雌二醇水平?jīng)]有顯著差異（129.2±67.3 vs 119.2±58.4，P=0.15）。治療結(jié)束后，聯(lián)合治療組的血清雌二醇水平顯著低于激光治療組（92.3±52.1 vs 119.2±58.4，P=0.02）;治療后，聯(lián)合治療組血清性激素結(jié)合球蛋白水平顯著升高（54.3±7.1 vs 74.1±8.2，P=0.00），而激光治療組治療后的性激素結(jié)合球蛋白水平?jīng)]有顯著差異（56.6±6.4 vs 63.5±6.9，P=0.33）。治療結(jié)束后聯(lián)合治療組的血清性激素結(jié)合球蛋白水平顯著高于激光治療組（74.1±8.2 vs 63.5±6.9，P<0.05）。

3? 討論

3.1 黃褐斑的治療及相關(guān)機(jī)制：黃褐斑是色素沉著過度的疾病，因其高復(fù)發(fā)率，在臨床治療中給醫(yī)生和患者帶來了很多困擾。針對黃褐斑的治療，需要更安全有效的治療方式?；趤喖?xì)胞選擇性光熱解理論的概念，1 064nm波長的Q開關(guān)激光能夠使激光穿透真皮并靶向黑素細(xì)胞，局部吸收的能量選擇性地破壞黑素細(xì)胞而不破壞周圍組織。因此，1 064nm波長的Q開關(guān)激光已被用于治療真皮層中出現(xiàn)的各種良性色素性病變，包括太田痣和后天性太田樣斑痣[7]。低能量Q開關(guān)激光激光改善黃褐斑的具體機(jī)制尚不清楚，可能是與黑素細(xì)胞的分泌相關(guān)[7]。治療持續(xù)時(shí)間長、炎癥后色素沉著過度的風(fēng)險(xiǎn)和高復(fù)發(fā)率都是使用低能量Q開關(guān)激光治療黃褐斑的明顯缺點(diǎn)。因此，需要聯(lián)合其他方法或合適的藥物增強(qiáng)其功效。

氨甲環(huán)酸傳統(tǒng)上用于治療或控制出血性疾病，因其能通過抑制纖溶酶原賴氨酸受體，實(shí)現(xiàn)了選擇性抗纖維蛋白溶解作用。雖然不清楚氨甲環(huán)酸治療色素沉著癥的機(jī)理，一種可能的機(jī)制是其能抑制紫外線誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的纖溶酶活性。有研究表明氨甲環(huán)酸抑制纖溶酶原結(jié)合于角質(zhì)形成細(xì)胞，減少游離的花生四烯酸的量，減少前列腺素的產(chǎn)生，并最終下調(diào)黑素細(xì)胞中酪氨酸酶活性[8]。其他研究表明，纖溶酶不僅可以刺激花生四烯酸的釋放，還可以促進(jìn)α-黑素細(xì)胞刺激激素，這是一種黑素瘤發(fā)生的主要介質(zhì)[9]。已經(jīng)有一些研究描述了使用氨甲環(huán)酸治療色素沉著過度的各種給藥途徑，包括局部脂質(zhì)體制劑和皮內(nèi)微量注射。近來有幾項(xiàng)研究表明，口服氨甲環(huán)酸是治療黃褐斑的一種有效方便的方式。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)與低能量Q開關(guān)激光聯(lián)合使用時(shí)，mMASI的平均降低顯著大于單獨(dú)的低能量Q開關(guān)激光激光治療。此外，聯(lián)合治療組中臨床改善達(dá)到大于50%和大于75%的患者數(shù)量更多，而單獨(dú)的激光治療組中沒有改善超過75%的患者。這些結(jié)果說明口服氨甲環(huán)酸與低能量Q開關(guān)激光相結(jié)合治療黃褐斑，其療效優(yōu)于單獨(dú)低能量Q開關(guān)激光治療。

3.2 黃褐斑與雌二醇的關(guān)系：黃褐斑的發(fā)病因素多種多樣，目前尚不清楚其主要病因。雌二醇可以通過增加黑素細(xì)胞的活性促進(jìn)皮膚的色素沉著，多數(shù)女性患者在絕經(jīng)年齡以后，伴隨體內(nèi)雌激素水平的下降，黃褐斑癥狀會有所消退。而育齡期的女性在停用雌激素藥物或口服避孕藥后，黃褐斑癥狀也會有所減退[10]。研究表明人體的真皮細(xì)胞中存在雌激素的受體（ERα受體和ERβ受體），發(fā)生黃褐斑的皮損處ERα受體和ERβ受體表達(dá)顯著高于周圍的正常真皮細(xì)胞[11]。本研究發(fā)現(xiàn)激光治療后患者的血清雌二醇水平?jīng)]有顯著下降，但是口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開關(guān)激光治療后患者血清雌二醇水平顯著下降，這可能與患者的血清性激素結(jié)合蛋白升高相關(guān)。這一結(jié)果也和聯(lián)合治療組的治療效果優(yōu)于激光治療組相吻合，但由于本研究的隨訪時(shí)間較短，目前尚不清楚降低的血清雌二醇水平是否和黃褐斑的復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)。未來大樣本更長期的研究仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果。

3.3 本研究的不足：關(guān)于并發(fā)癥，低能量Q開關(guān)激光已被證明在治療韓國人黃褐斑中是安全和可靠的。除了術(shù)后早期出現(xiàn)的紅斑和水腫外，沒有其他的相關(guān)副作用，包括炎癥后色素沉著過度、點(diǎn)狀白斑病和萎縮性瘢痕。此外，和既往關(guān)于口服氨甲環(huán)酸給藥的研究一致的是，在筆者為期8周的研究中也沒有發(fā)生明顯的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，只有少數(shù)參與者出現(xiàn)了輕度胃腸道不適。因此，筆者認(rèn)為口頭氨甲環(huán)酸（750mg/d）可以安全使用8周，但還需要進(jìn)一步優(yōu)化氨甲環(huán)酸的給藥方式。盡管本研究數(shù)據(jù)表明低能量Q開關(guān)激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸藥物的治療可能是黃褐斑的有效治療方法，但本研究的另一項(xiàng)局限性是所用口服藥物中有其他混合干擾成分。據(jù)報(bào)道，口服藥物中的添加劑，包括抗壞血酸和L-半胱氨酸都會影響黑色素的生成，盡管這些添加劑在口服藥物中的用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常服用維生素C和L-半胱氨酸的量。

總之，口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合低能量Q開關(guān)激光治療黃褐斑的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)的激光治療，并且能降低患者的血清雌二醇水平。

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[收稿日期]2019-01-29

本文引用格式：符林瑜，吳偉偉，徐博譞，等.氨甲環(huán)酸結(jié)合Q開關(guān)激光治療女性黃褐斑的療效及對血清雌二醇水平的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（8）：65-68.