康艷 李耀輝（指導(dǎo)） 劉伊莎

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西，咸陽(yáng) 712000 2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院

咳嗽變異性哮喘 （cough variant asthma，CVA），又稱(chēng)為咳嗽性哮喘、過(guò)敏性哮喘，是以多發(fā)生在夜間或凌晨，以慢性咳嗽為主的一種特殊類(lèi)型哮喘。其發(fā)病癥狀不典型，不易明確診斷，往往被誤診為支氣管炎，又稱(chēng)為“隱匿性哮喘”[1]。CVA是臨床中慢性咳嗽的常見(jiàn)類(lèi)型之一，同濟(jì)大學(xué)的一項(xiàng)慢性咳嗽前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，呼吸科門(mén)診就診的咳嗽患者中CVA占慢性咳嗽的51.4%[2]。國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病與哮喘發(fā)病機(jī)制相同，都是以氣道高反應(yīng)性和炎癥因子異常為主導(dǎo)致的病理生理改變，故目前臨床上以支氣管擴(kuò)張劑為首選治療方案。然而由于激素的副作用和依賴性，多數(shù)患者排斥西醫(yī)治療，臨床治療依從性差，導(dǎo)致至少有30%的成年CVA患者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為典型哮喘[3]。近年臨床研究表明，中醫(yī)中藥在治療該病方面有一定的經(jīng)驗(yàn)，將該病歸類(lèi)為因“哮”致咳，更容易被患者所接受[4]。2015年最新咳嗽指南中增加了中醫(yī)中藥治療部分，進(jìn)一步肯定了中醫(yī)藥治療咳嗽的地位和作用[1]。本研究基于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) （China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，采用“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1）”軟件，對(duì)所收集的治療CVA的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，進(jìn)而探討CVA的用藥規(guī)律，以期為CVA的臨床治療提供有效指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 處方來(lái)源與篩選 收集建庫(kù)至2019年11月9日已發(fā)表在CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)的中醫(yī)藥治療CVA的相關(guān)文獻(xiàn)，頁(yè)面為高級(jí)檢索，以主題詞為檢索方式，以“咳嗽變異性哮喘”or“過(guò)敏性哮喘”or“隱匿性哮喘”and“中醫(yī)”or“中藥”or“中醫(yī)藥”組合進(jìn)行全文檢索，匹配模式設(shè)為精確，其余為默認(rèn)。

每篇文獻(xiàn)由2名研究者獨(dú)立篩選，確定是否納入；如意見(jiàn)不一致，則需雙方討論決定，必要時(shí)請(qǐng)第三者協(xié)助決定。文獻(xiàn)篩選分為3步：第一步為查重；第二步為初篩，根據(jù)檢出的題目、摘要等篩除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)于不能肯定的文獻(xiàn)則查閱全文再進(jìn)行篩選；第三步為復(fù)選，通過(guò)閱讀全文，對(duì)可能合格的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，最終決定是否納入。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及篩除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型為臨床隨機(jī)對(duì)照研究、假隨機(jī)研究和病例報(bào)道；（2）樣本總數(shù)不少于30例；（3）年齡大于等于18歲；（4）符合CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（5）以中藥治療為主，研究結(jié)果顯示中藥治療療效明確，或中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療療效優(yōu)于單純西藥治療；（6）在基礎(chǔ)方上隨癥加減的復(fù)方，只保留基礎(chǔ)方。

1.2.2 篩除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究進(jìn)展類(lèi)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)文獻(xiàn)、兒童CVA研究類(lèi)文獻(xiàn)；（2）研究主題為CVA，但治療方法非中藥口服湯劑；（3）重復(fù)收錄及發(fā)表在不同數(shù)據(jù)庫(kù)及期刊的文獻(xiàn)。

1.3 中藥名稱(chēng)、藥物的性味、歸經(jīng)與功效的規(guī)范 查閱古代、現(xiàn)代本草文獻(xiàn)及 《中華人民共和國(guó)藥典》（2015版）《中藥大辭典》《中華本草》《中藥學(xué)》（第6版）等參考書(shū)籍，對(duì)處方中的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范，如“蘇子”統(tǒng)一為“紫蘇子”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“蘇葉”統(tǒng)一為“紫蘇葉”，“大貝母、象貝”統(tǒng)一為“浙貝母”，“大力子”統(tǒng)一為“牛蒡子”，“蟬衣”統(tǒng)一為“蟬蛻”，“平地木”統(tǒng)一為“矮地茶”等。藥物的性味、歸經(jīng)與功效的確定，首先以《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）為依據(jù)；若藥典中沒(méi)有收錄該藥，則以《中藥大辭典》《中華本草》以及《中藥學(xué)》（第6版，高學(xué)敏主編）為標(biāo)準(zhǔn)；、若上述辭典中也未收錄該藥，則搜索該藥在古醫(yī)書(shū)記載的性味、歸經(jīng)與功效主治。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與分析 采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所提供的“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1）”軟件作為分析工具。2名研究者對(duì)CVA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行人工核對(duì)，以Excel格式儲(chǔ)存，然后導(dǎo)入 “古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1）”軟件中的醫(yī)案數(shù)據(jù)采集模塊，并建立關(guān)于CVA的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)?？紤]數(shù)據(jù)錄入過(guò)程中可能出現(xiàn)的人為失誤，在錄入完成后，由2名研究者負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。然后進(jìn)行醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化，加入分析池管理。通過(guò)“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1）”軟件中的“醫(yī)案統(tǒng)計(jì)分析”中數(shù)據(jù)挖掘模塊，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與用藥規(guī)律的挖掘，主要包括用藥頻次統(tǒng)計(jì)、中藥屬性分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以及聚類(lèi)分析。用藥頻次統(tǒng)計(jì)是對(duì)中藥用藥頻次的分析，中藥屬性分析是對(duì)中藥的四氣、五味、歸經(jīng)的分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則是對(duì)中藥之間的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行分析。置信度表示在前者出現(xiàn)情況下后者出現(xiàn)的概率；支持度表示兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率；提升度表示在前者出現(xiàn)情況下后者出現(xiàn)的概率與后者出現(xiàn)的總概率之比（如果提升度＞1，則兩者間的關(guān)聯(lián)規(guī)則有效；提升度=1，則表示兩者相互獨(dú)立；提升度＜1，則兩者間關(guān)聯(lián)規(guī)則無(wú)效）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的篩選 按照文獻(xiàn)檢索策略對(duì)目標(biāo)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，最終納入文獻(xiàn)196篇文獻(xiàn)，共得到196首處方。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)的196首處方中的188味藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，并按從高到低的順序排列，排行前20味的中藥數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

2.3 中藥屬性分析

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 196首方劑中用藥頻次表（前20味）

圖2 中藥四氣雷達(dá)圖

2.3.1 中藥四氣分析 188味中藥中，溫性藥占比最大，使用頻次為600次，其次是平、寒、微寒、微溫。見(jiàn)圖2。

2.3.2 中藥五味分析 188味中藥中，五味中以辛、甘、苦味為主，使用頻次分別為970、721、719次。見(jiàn)圖3。

2.3.3 中藥歸經(jīng)分析 188味中藥中，歸肺經(jīng)的藥物比重最高，其次分別是脾、胃、肝、心、膀胱、腎。見(jiàn)圖4。

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置支持度≥0.2，置信度≥0.3，提升度≥1，對(duì)中藥配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，獲得“苦杏仁-麻黃”“蟬蛻-麻黃”等常用藥物組合。同現(xiàn)頻次≥39次的中藥配伍藥對(duì)見(jiàn)表2。

圖3 中藥五味雷達(dá)圖

圖4 中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

表2 196首處方中同現(xiàn)頻次≥39次的關(guān)聯(lián)分析表

2.5 系統(tǒng)聚類(lèi)分析 以層次聚類(lèi)方式將頻次≥20次的30味中藥進(jìn)行歐幾里得、最長(zhǎng)距離聚類(lèi)分析，以橫向聚類(lèi)圖進(jìn)行顯示。見(jiàn)圖5。以距離≥10進(jìn)行分組，可分為4組：第1組：苦杏仁、蟬蛻、麻黃、地龍；第2組，紫蘇子、紫蘇葉、牛蒡子、前胡、枇杷葉；第3組，僵蠶、防風(fēng)、桔梗、百部、紫菀；第4組，五味子、半夏、陳皮、茯苓、黃芩、款冬花、桑白皮、浙貝母、荊芥、白前、芍藥、黃芪、白術(shù)、烏梅、麥冬、沙參。

圖5 高頻藥物橫向聚類(lèi)圖

3 討論

成人CVA病屬于中醫(yī)“哮病”范疇，其病位在肺，關(guān)系到肝、脾、腎。明代醫(yī)家張景岳[5]《景岳全書(shū)·喘促》曰：“喘有夙根，遇寒即發(fā)，或遇勞即發(fā)者，亦名哮喘?！薄栋Y因脈治·哮病》亦指出：“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，飲食之傷，或外有時(shí)令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作矣。”[6]故認(rèn)為哮病的發(fā)生是由于肺脾腎臟腑功能失調(diào)，痰飲留伏，外因誘發(fā)，觸動(dòng)伏痰，痰壅氣道所致。朱丹溪指出治療此病當(dāng)以“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”[7]，故臨證針對(duì)此病多以宣肺祛痰止咳、降逆利氣、解痙平喘為主要治療方法。

3.1 用藥頻次分析 本研究結(jié)果表明，所收集的196首處方中，共涉及188味中藥，使用頻率≥25%的藥味共14味，使用頻率前10位的藥物包括麻黃、苦杏仁、蟬蛻、地龍、桔梗、半夏、五味子、紫蘇子、百部、僵蠶。14味中藥中，桔梗、半夏、紫蘇子具有宣肺祛痰止咳的功效，麻黃、杏仁、地龍、紫蘇子能夠平喘，百部、五味子降逆，蟬蛻、地龍、僵蠶解痙平喘。

3.2 藥物屬性分析 四氣五味是中藥獨(dú)有的特征，也是藥性的重要組成[8]。治療成人CVA的中藥中，溫性藥使用最多，使用頻次為600次，其次是平、寒、微寒、微溫。五味中以辛、甘、苦味為主，辛者行也，具有發(fā)散、行氣之功；甘者和也，具有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性的作用；苦者能泄，具有降氣平喘之效。歸經(jīng)表示藥物作用的部位，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析可知，藥物歸經(jīng)主要為肺、脾、胃、肝經(jīng)。臨床可知CVA的主要病位在肺，以脾胃、肝經(jīng)為輔，五行理論認(rèn)為，肺脾兩臟相互資生，經(jīng)絡(luò)理論中，肝肺二臟經(jīng)絡(luò)相連，其支脈，從肝穿橫膈，注入肺[9]，故而在臨床辨證時(shí)應(yīng)注重臟腑間關(guān)系，培土生金、佐金平木等諸法同用。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可得出臨床上治療CVA的常用藥物組合有麻黃-苦杏仁、麻黃-苦杏仁-蟬蛻、桔梗-苦杏仁、蟬蛻-地龍-麻黃、麻黃-苦杏仁-地龍、蟬蛻-僵蠶等。其中麻黃和苦杏仁是臨床上常用的經(jīng)典藥對(duì)，麻黃以宣氣定喘為主，杏仁以降氣止咳為要，二者一宣一降，宣降合法，通調(diào)肺氣，止咳平喘效果佳[10-11]，已被中國(guó)藥典收錄為止咳的經(jīng)典藥對(duì)[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，麻黃的有效成分偽麻黃堿有緩解支氣管平滑肌痙攣的作用[13]，苦杏仁苷可協(xié)同麻黃有效成分延長(zhǎng)大鼠引喘潛伏期，增強(qiáng)其降氣止咳、平喘祛痰的作用[14]。研究提示，二者配伍比例恰當(dāng)，還可減輕苦杏仁的毒性[14]?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析常用藥物組合可得知，臨床治療成人CVA，大多是在麻黃和杏仁的藥對(duì)基礎(chǔ)上加蟲(chóng)類(lèi)祛風(fēng)通絡(luò)藥而成。臨床上治療成人CVA時(shí)需特別重視蟲(chóng)類(lèi)祛風(fēng)通絡(luò)藥的應(yīng)用，此類(lèi)藥擅長(zhǎng)走竄入絡(luò)、搜剔逐邪，可祛肺經(jīng)伏邪，增強(qiáng)平喘降逆之功；且大多具有抗過(guò)敏、調(diào)節(jié)免疫功能作用，對(duì)緩解支氣管痙攣、改善缺氧具有顯著療效[15]。國(guó)醫(yī)大師朱良春善用地龍配伍僵蠶，治療痰熱互結(jié)型哮喘及過(guò)敏性哮喘[16]。吳銀根教授依據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，常在治療支氣管哮喘時(shí)加入蜈蚣、地龍、僵蠶、全蝎、蟬蛻等一些蟲(chóng)類(lèi)藥，以達(dá)解痙祛邪平喘之效[17]。

3.4 聚類(lèi)分析 聚類(lèi)分析結(jié)果可知，治療成人CVA的常用中藥可分為4組。第1組藥物是在麻黃-苦杏仁經(jīng)典藥對(duì)的基礎(chǔ)上加蟲(chóng)類(lèi)祛風(fēng)通絡(luò)藥，實(shí)則為三拗湯縮影。三拗湯出自《太平惠民和劑局方》，為臨床治療支氣管哮喘、咳嗽等呼吸道疾病常用的方劑[18]23。臨床研究發(fā)現(xiàn)三拗湯治療CVA療效較好，可明顯改善患者的臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，縮短病程，比單純應(yīng)用西藥有效率高，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[19-20]?，F(xiàn)代藥理研究表明，三拗湯具有減輕氣道炎癥、抗過(guò)敏、抗炎性介質(zhì)、降低氣道高反應(yīng)性、調(diào)節(jié)免疫紊亂等綜合作用[21-22]。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，進(jìn)一步佐證三拗湯在治療CVA方面療效顯著，值得臨床上推廣使用。第2組藥物類(lèi)似晁恩祥教授的“風(fēng)咳方”。對(duì)于CVA，晁恩祥教授以風(fēng)邪立論，認(rèn)為外感風(fēng)邪，導(dǎo)致肺氣郁閉，宣降失常，氣道痙攣而發(fā)病，在治療上強(qiáng)調(diào)疏風(fēng)解痙治療[23]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，晁教授自擬方“風(fēng)咳方”能夠明顯減輕患者咳嗽次數(shù)及咳嗽程度，同時(shí)明顯改善小氣道的功能[24]。另外，臨床上發(fā)現(xiàn)大多數(shù)CVA患者皆存在過(guò)敏史，患者感受風(fēng)邪后，表現(xiàn)為持續(xù)性痙咳。這是一種由風(fēng)邪引觸“伏邪”而發(fā)病于氣道的過(guò)敏反應(yīng)，恰好體現(xiàn)了“風(fēng)盛則痙”的特性[25]。研究認(rèn)為，過(guò)敏性疾病與“風(fēng)”邪為患密切相關(guān)[26]。第3組方屬于“止嗽散”的基本組成藥物，止嗽散是程鐘齡創(chuàng)訂的經(jīng)驗(yàn)方，具有宣肺止咳、祛風(fēng)化痰之效，對(duì)于多種咳嗽都有良效，治療CVA具有一定的臨床價(jià)值[27]。實(shí)驗(yàn)表明，止嗽散可明顯延長(zhǎng)小鼠引咳潛伏期，減少咳嗽次數(shù)，但平喘作用不明顯，故而在臨床上需要辨證論治，以增強(qiáng)其平喘作用[28]?，F(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)止嗽散的藥物成分進(jìn)行了研究，其中桔梗主要成分桔梗皂甙，可促進(jìn)支氣管黏膜分泌而有鎮(zhèn)咳祛痰作用；紫菀含紫菀皂甙，具有祛痰作用，并對(duì)流感病毒有抑制作用[27]；百部含生物堿，能降低呼吸中樞的興奮性，抑制咳嗽反射，因而具有鎮(zhèn)咳作用[29]；防風(fēng)含有升麻素苷，具有抗菌、抗炎作用，還含有防風(fēng)多糖，具有良好的抗過(guò)敏特性[30]。第4組實(shí)為二陳湯和定喘湯的基本藥物組成，具有宣肺理氣化痰之功。二陳湯出自《太平惠民和劑局方》[18]41，是歷代公認(rèn)的祛痰劑祖方，對(duì)痰飲所致的呼吸道相關(guān)疾病療效確切[31]。臨床研究表明，二陳湯可以有效緩解癥狀，降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能，對(duì)風(fēng)痰襲肺型CVA具有良好的療效[32-33]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，定喘湯能夠?qū)菇M胺所致氣管平滑肌收縮，可有效抑制哮喘發(fā)作，緩解氣道炎性反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性[34]。

綜上所述，從中藥四氣五味、歸經(jīng)理論的分析中可知，治療CVA多從辛溫理氣立足，而且治療多從肺、脾、肝三臟出發(fā)，注重中醫(yī)學(xué)的整體觀念。藥物頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類(lèi)分析等結(jié)果提示，治療成人CVA用藥多從宣肺、理氣、化痰、祛風(fēng)角度出發(fā)，并且重視蟲(chóng)類(lèi)祛風(fēng)通絡(luò)藥的應(yīng)用。本研究通過(guò)對(duì)成人CVA的中藥處方用藥特點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，從而為臨床醫(yī)生治療該病提供一定的參考。