李 挺

（深圳市第二人民醫(yī)院綜合內(nèi)科，廣東深圳 518000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是常見呼吸系統(tǒng)慢性疾病，主要表現(xiàn)為胸悶、氣短、咳嗽、乏力、消瘦、紫紺等癥狀，反復(fù)發(fā)作進入急性加重期，可出現(xiàn)喘鳴、呼吸困難等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如不及時持續(xù)控制患者病情，甚至危及患者生命。病理學(xué)表現(xiàn)為不完全可逆性氣道平滑肌痙攣，氣流受限，小氣道和肺實質(zhì)均會出現(xiàn)病變[1]。目前，臨床多采用低流量吸氧、呼吸功能鍛煉和解痙藥物吸入或口服等綜合治療，但患者仍然會逐漸發(fā)展為呼吸衰竭。噻托溴銨是新型選擇性膽堿能受體拮抗劑，選擇性高，作用時間長，可長效擴張穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者支氣管平滑肌，緩解病人缺氧[2]，但其吸入后對COPD患者在血清炎癥因子方面的影響有待進一步研究闡明。本文通過病例對照研究，觀察噻托溴銨對COPD患者療效及外周血嗜酸性粒細胞（eosinophil granulocyte,EOS）、白細胞介素-35（interleukin-25,IL-25）、白細胞介素-35（interleukin-25,IL-35）的影響，旨在進一步探討噻托溴銨的作用機制。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取在2018年1月至2019年12月收治的COPD患者186例，隨機分為觀察組和對照組，各93例。觀察組，男性51例，女性42例，年齡49～86歲，平均年齡（63.8±11.5）歲，有吸煙史61例。對照組，男性46例，女性47例，年齡51～82歲，平均年齡（64.9±12.3）歲，有吸煙史64例。上述指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重活動性肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、重度支氣管哮喘、高血壓、青光眼、充血性心力衰竭、嚴(yán)重心肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；有吸入噻托溴銨和硫酸沙丁胺醇禁忌證等患者；患精神疾病或不能配合肺功能檢查患者。

1.2 方法

兩組患者均給予采用吸氧、止咳、化痰平喘和抗感染等對癥、支持治療，并進行呼吸功能鍛煉[1]。對照組給予硫酸沙丁胺醇吸入治療，每次1～2噴，0.1mg/噴，1次/4h，24h內(nèi)用藥不能超過8次；觀察組給予噻托溴銨吸入，每次1噴，18μg/噴，1次/24h。1個月為1個療程，共治療2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評價 記錄兩組患者臨床癥狀、肺功能檢測結(jié)果及不良反應(yīng)。療效評價：如果治療后患者的臨床癥狀基本消失或在極大程度上改善，肺部啰音消失，則評定為顯效；如果治療后患者的臨床癥狀基本消失，肺部啰音在極大程度上改善，則評定為有效；如果治療后患者的臨床癥狀沒有發(fā)生顯著改變，且不良反應(yīng)較為顯著，則評定為無效[4]。

1.3.2 肺功能指標(biāo) 采用德國康訊公司Power Cabe Diffusion立式肺功能檢測儀測定肺功能，包括第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity,FVC）和第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）等，由呼吸內(nèi)科醫(yī)師進行操作和記錄。

1.3.3 EOS、IL-25、IL-35檢測 留取患者治療前、后外周血各2ml，分別進行抗凝和促凝處理?？鼓杉螅纯虘?yīng)用全自動血細胞計數(shù)儀檢測患者EOS（嗜酸性粒細胞）；另外，促凝血，1000r/min離心后，留取上層血清，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩：笃趹?yīng)用ELISA（酶聯(lián)免疫吸附試驗）檢測EOS、IL-25、IL-35等炎性因子，嚴(yán)格按試劑盒（上海生物科技有公司生產(chǎn)）說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，用百分比（%）表示。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

與治療前比較，兩組患者治療后主要癥狀均明顯改善。與對照組比較，觀察組總有效率明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.56,P=0.023），見表1：

表1 兩組患者的臨床療效比較 [n（%）]

2.2 肺功能指標(biāo)變化

與治療前比較，兩組患者治療后的FEV1、FEV1/FVC均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組患者的FEV1、FEV1/FVC均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2：

表2 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)變化情況比較

表2 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)變化情況比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 時間 FEV1（L）FEV1/FVC（%）觀察組 治療前 1.16±0.21 75.38±11.26治療后 1.37±0.19*# 80.97±9.97*#對照組 治療前 1.11±0.17 74.01±10.67治療后 1.28±0.14* 77.38±12.23*t-3.68 2.20 P-0.00 0.03

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

在應(yīng)用霧化吸入初期，兩組患者均出現(xiàn)不同程度的口干、心悸、咽部不適等不良反應(yīng)，隨著用藥時間延長，上述不良反應(yīng)逐漸減輕或消失。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)Fisher檢驗，無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.33,P=0.56），見表3。但觀察組患者心悸癥狀低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=6.67,P=0.01）。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n（%）]

2.4 兩組患者外周血EOS、IL-25、IL-35水平

治療前，EOS、IL-25、IL-35無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療后的EOS、IL-25水平降低，IL-35升高，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組外周血EOS、IL-25水平降低，IL-35升高，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表4：

表4 兩組患者外周血EOS、IL-25、IL-35檢測結(jié)果比較

表4 兩組患者外周血EOS、IL-25、IL-35檢測結(jié)果比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 EOS（×109/L）IL-25（ng/L）IL-35（pg/mL）觀察組 治療前 0.71±0.12 48.35±8.81 224.36±68.00治療后 0.33±0.14*# 42.65±7.62*# 283.42±70.25*#對照組 治療前 0.69±0.20 50.23±8.79 217.69±61.48治療后 0.38±0.11* 45.67±6.98* 261.53±56.38*t-2.82 2.82 2.39 P-0.01 0.01 0.02

3 討論

COPD是一種以小氣道氣流受限為特征的慢性進行性進展類疾病，可能與小氣道和肺臟上皮細胞對有毒顆?；蛴泻怏w的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)，常表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難進行性加重[1]。在世界范圍內(nèi)，COPD均具有較高的發(fā)病率、致殘率和致死率，特別是以我國為主的發(fā)展中國家，在工業(yè)污染、吸煙和燃料廢氣等多因素影響下，成為COPD的高發(fā)區(qū)[5]。目前有報道，COPD的發(fā)病機制與患者免疫狀態(tài)及病毒、細菌、真菌感染有關(guān)。IL-25也被稱為白細胞介素-17E（interleukin-17E,IL-17E），能夠分化輔助性Th1細胞，并誘導(dǎo)白細胞介素-4（interleukin-4,IL-4）、白細胞介素-5（interleukin-5,IL-5）和白細胞介素-13（interleukin-13,IL-13）的生成，誘導(dǎo)杯狀細胞增生，嗜酸性粒細胞升高[6]。外周血EOS是白細胞的組成部分，具有殺傷細菌、寄生蟲的功能，是過敏反應(yīng)過程中極為重要的細胞。有研究顯示，EOS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和分泌的緩激肽、組織胺，是COPD急性加重期的主要致病物質(zhì)，會導(dǎo)致患者小氣道狹窄，氣流受阻，出現(xiàn)通氣功能障礙[7]。本文通過使用硫酸沙丁胺醇和噻托溴銨兩種不同作用機制的支氣管擴張劑，緩解患者氣道狹窄引起的呼吸困難。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，兩組患者的臨床表現(xiàn)和肺功能均得到一定改善，噻托溴銨臨床治療效果更好于硫酸沙丁胺醇，且EOS和IL-25水平隨著病情緩解也隨之降低。IL-35是最新發(fā)現(xiàn)的IL-12細胞因子家族成員，具有調(diào)節(jié)T細胞產(chǎn)生特異性抑制性細胞因子的作用，可促進T淋巴細胞抑制炎癥反應(yīng)，是重要的炎癥抑制因子[8]。本研究結(jié)果還提示，經(jīng)噻托溴銨霧化吸入為主的綜合治療后，COPD患者IL-35明顯比治療前水平升高，與潘明琦的報道一致[9]。噻托溴銨為長效抗膽堿能藥物，可結(jié)合支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體，抑制副交感神經(jīng)末端釋放的乙酰膽堿，阻止支氣管收縮；同時，具有競爭性和可逆性地抑制M3受體，可引起平滑肌松弛。此作用呈劑量依賴性，并可持續(xù)24h以上，其作用時間長的原因與噻托溴銨、M3受體解離極慢有關(guān)[10]。此外，作為四價銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時為局部（支氣管）選擇性的，可達到擴張支氣管的治療效果，且不至于產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用，因此，副作用較少?？傮w而言，雖然兩類藥物均對COPD患者療效肯定，但噻托溴銨在改善調(diào)節(jié)細胞炎性因子和肺功能等方面，作用更為明顯，且心悸等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，每日用藥1次，方便、便攜，值得臨床推廣應(yīng)用。